Zaviralec od ciklina odvisne kinaze

Zaviralci od ciklina odvisne kinaze ali zaviralci CDK[1] so skupina protirakavih učinkovin, ki delujejo z zaviranjem encima od ciklina odvisne kinaze (CDK; angl. cyclin-dependent kinases).[2] CDK so encimi, ki imajo ključno vlogo v procesu celične delitve. Zgodnje neselektivne učinkovine, ki so neselektivno zavirale encime iz skupine CDK, so izkazovale nesprejemljive neželene učinke. Novejše učinkovine selektivno zavirajo CDK4 in CDK6, zato izkazujejo boljši varnostni profil.[2] Prva odobrena učinkovina iz skupine zaviralcev CDK4/6 je postal palbociklib, ki ga je ameriški Urad za prehrano in zdravila leta 2015 odobril za zdravljenje napredovalega raka dojke.[3] Neželeni učinki zaviralcev CDK4/6 so večinoma blagi in obvladljivi. Najpogostejše je škodljivo delovanje na krvotvorni sistem, zlasti pogosto se pojavlja nevtropenija; slabokrvnost in trombocitopenija sta redkejši. Med drugim se pojavljajo tudi utrujenost (pri okoli 40 % bolnic) in slabost, bolečine v trebuhu, zmanjšan tek, bruhanje in delno izpadanje las.[4]

Na trgu so trije zaviralci CDK, palbociklib, ribociklib in abemaciklib. Njihova učinkovitost primerljiva, obstajajo med njimi razlike v profilu neželenih učinkov in součinkovanj z drugimi zdravili.[5]

Predstavniki

Doslej so za klinično uporabo odobreni naslednji zaviralci CDK4/6:

  • palbociklib – prvi odobreni zaviralec CDK, ki mu je dovoljenje za promet dodelil ameriški Urad za prehrano in zdravila marca 2015,[6] Evropska agencija za zdravila pa novembra 2016, in sicer za zdravljenje lokalno napredovalega ali razsejanega hormonsko pozitivnega in HER2-negativnega raka dojke;[7][8][9]
  • ribociklib – za zdravljenje lokalno napredovalega ali razsejanega hormonsko pozitivnega in HER2-negativnega raka dojke so ga v Evropski uniji odobrili konec avgusta 2017, in sicer v kombinaciji z zaviralci aromataze kot začetno ali nadaljevalno hormonsko zdravljenje.[10] Predtem so ga odobrili že v ZDA marca 2017;[11]
  • abemaciklib – v ZDA so ga odobrili 28. septembra 2017,[12] v Evropski uniji pa 27. septembra 2018.[13]

Mehanizem delovanja

Zaviralci od ciklina odvisne kinaze delujejo z zaviranjem encimov iz skupine od ciklina odvisnih kinaz, ki imajo ključno vlogo v procesu celične delitve. Zgodnje neselektivne učinkovine so neselektivno zavirale encime iz skupine CDK in so zato izkazovale nesprejemljive neželene učinke. Novejše učinkovine selektivno zavirajo CDK4 in CDK6.[2] V fazi celičnega cikla G1 tvorita CDK4/6 komplekss ciklinom D, kar olajša fosforilacijo retinoblastomske beljakovine (beljakovina Rb) in napredovanje celičnega cikla. Če pride do mutacije poti ciklin D – CDK4/6 – beljakovina Rb, to povzroči izgubo njene nadzorne funkcije, kar vodi v nenadzorovano celično delitev (kar se zgodi pri nastanku rakavih celic). Zaviralci CDK4/6 z zaviranjem aktivnosti encimov CDK4 in CDK6 povzročijo zaustavitev celičnega cikla v fazi G1.[4]

Neželeni učinki

Neželeni učinki odobrenih zaviralcev CDK4/6 so večinoma blagi in obvladljivi (pri hujših neželenih učinkih na primer z zmanjšanjem odmerka ali začasno prekinitvijo zdravljenja). Najpogostejše je škodljivo delovanje na krvotvorni sistem, zlasti pogosto se pojavlja nevtropenija (zmanjšano število nevtrofilcev v krvi); slabokrvnost in trombocitopenija sta redkejši. Nevtropenija je sicer pogost neželeni učinek, vendar gre običajno za blago obliko; febrilna nevtropenija se pojavi le pri okoli 2 % bolnikov. Med drugim se pojavljajo tudi utrujenost (pri okoli 40 % bolnic) in slabost, bolečine v trebuhu, zmanjšan tek, bruhanje in delno izpadanje las.[4]

Varnostni profili različnih zaviralcev CDK4/6 so podobni, vendar pa izraža vsaka od odobrenih učinkovin tudi določene neželene učinke, ki odstopajo od siceršnjega varnostnega profila celotne skupine zaviralcev CDK4/6:[5]

  • ribociklib: hepatotoksičnost (škodljivo delovanje na jetra) in reverzibilno, od koncentracije odvisno podaljšanje intervala QTc;
  • abemaciklib: znatno večja pojavnost neželenih učinkov na prebavila (zlasti driske) in utrujenosti.

Sklici

  1. ↑ https://www.termania.net/slovarji/slovenski-medicinski-slovar/5544860/zaviralec?query=Zaviralec&SearchIn=All, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 16. 10. 2022.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Zhang M. CDK inhibitors in cancer therapy, an overview of recent development. Am J Cancer Res. 2021; 11(5): 1913–1935.
  3. ↑ »FDA approves Ibrance for postmenopausal women with advanced breast cancer«. Food and Drug Administration. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 26. januarja 2018. Pridobljeno 16. decembra 2019.
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 Privšek N., Grašič Kuhar C. Učinkovitost in najpogostejši neželeni učinki zdravljenja z zaviralci od ciklina odvisnih kinaz 4 in 6 (CDK 4/6) pri metastatskem raku dojke. Onkologija, leto XXV, št. 2, december 2021: 48–53.
  5. ↑ 5,0 5,1 Eberl A. Terapija rakavih obolenj pri ženskah (prikaz primera). Farm vestn 2021, 72: 381−385.
  6. ↑ Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products – Ibrance (Palbociclib)
  7. ↑ Community register of medicinal products for human use.
  8. ↑ Ibrance: Povzetek glavnih značilnosti zdravila, vpogled: 16. 10. 2022.
  9. ↑ Erster Cdk4/6-Hemmer in Europa zugelassen, Krebsinformationsdienst, vpogled: 20. 9. 2017.
  10. ↑ Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali] Evropska agencija za zdravila, vpogled: 19. 10. 2022.
  11. ↑ HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION FDA, vpogled: 20. 9. 2017.
  12. ↑ FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers, PM FDA z dne 28. 9. 2017, vpogled: 4. 12. 2017
  13. ↑ »Abemaciclib: Dritter Cdk4/6-Hemmer in Europa zugelassen«. Krebsinformationsdienst. Deutsches Krebsforschungszentrum. 8. oktober 2018. Pridobljeno 17. marca 2019.