Glasbeno kariero je začel leta 1970 kot bobnar v bandu Apollo. Kot pevec je nastopal s skupinami Špirit group (Murska Sobota, 1973), Zodiac, Izvir, Horizont (Ljubljana) (1975–1978), Sanje in Avantura (Ljubljana) 1979. Leta 1980 je zmagal na slovenski popevki s skladbo Dan neskončnih sanj. Leta 1983 se je priključil skupini Martin Krpan. Z njimi je posnel albuma Od višine se zvrti 1986 ter Bogovi in ovce 1988. Nastopali so kot predskupina Roryja Gallagherja, R.E.M, Michaela Chapmana in Boba Dylana. Leta 1991 je skupina prenehala delovati.
Kreslin je vzporedno ustvarjal avtorsko glasbo, večinoma z soavtorjem in kitaristom Mirom Tomassinijem. iz tega obdobja izhaja eden njegovih najbolj prepoznavnih hitov Tista črna kitara.
Leta 1991 se je pričel glasbeno družiti s starejšimi godci iz rojstnih Beltincev - Beltinško bando. Posvetil se je ljudski glasbi in povzročil pravi preporod slovenske etno glasbe. Približal jo je mlajšim generacijam, demarginaliziral in rehabilitiral je prekmursko narečje. Z bandom Mali bogovi in Beltinško bando je pričel združevati včeraj in danes, lokalno in globalno. V Beltinški bandi delujeta sedaj že druga in tretja generacija ljudskih muzikantov. Najstarejši je Kreslinov oče, Milan Kreslin (rojen 1928).
Izdal je šestindvajset albumov z avtorsko glasbo, več pesniških zbirk, nastopal v filmih in gledališču kot igralec in avtor glasbe. Številne njegove pesmi so ponarodele, nekatere so postale navdih za romane, celovečerne filme in diplomske naloge.
Leta 2009 je na gostovanju na Univerzi Yale prejel častni naziv Quincey Porter Fellow. Novembra 2018 je bil premierno predstavljen biografski dokumentarec Poj mi pesem, ki ga je režiral Miran Zupanič.[3] Istega leta je na Festivalu šansona v Šibeniku prejel prvo nagrado. Leta 2020 je prejel Ježkovo nagrado,[4][5] leta 2021 pa Zlato piščal za življenjsko delo.[6][7] Junija 2022 je prejel Red za zasluge za izjemen ustvarjalni prispevek k slovenski glasbeni umetnosti, predsednika republike Slovenije.
1991 - Namesto koga roža cveti / Sonček je in ti si skuštrana - Vlado Kreslin in Zoran Predin (Lokvanj in Založba M&M)
1999 - Besedila pesmi - Vlado Kreslin, besedila s prevodi v nemški, italijanski in angleški jezik ter kratek jezikovni vodič (Založba Drava, Celovec in Založba Čarna, Ljubljana)
