Sindrom sproščanja citokinov

Sindrom sproščanja citokinov
Specialnostimunologija uredi v wikpodatkih

Sindrom sproščanja citokinov[1][2] je oblika sindroma sistemskega vnetnega odziva, ki se pojavi kot zaplet nekaterih bolezni ali okužb ali pa tudi kot neželeni učinek nekaterih zdravil (monoklonska protitelesa in adoptivno zdravljenje z limfociti T).[3][4] Hudo obliko sindroma sproščanja citokinov imenujemo tudi citokinska nevihta.[5][6]

Izraz citokinska nevihta (v angleščini cytokine storm) se je prvič pojavil leta 1993 kot zaplet bolezni presadka zoper gostitelja, sindrom sproščanja citokinov kot neželeni učinek pa je poznan od uvedbe prvega zdravila na osnovi monoklonskih protiteles (muromonab-CD3), večji pomen pri strokovnjakih na področju razvoja zdravil, oblasteh za odobritev zdravil ter v akademskem svetu pa je pridobil po katastrofalnih dogodkih v klinični raziskave prve faze za zdravilo TGN 1412, v kateri je šest udeležencev doživelo hudo obliko sindroma sproščanja citokinov.[3][5] Sindrom sproščanja citokinov v zvezi s parenteralnim dajanjem zdravil včasih imenujejo tudi z infundiranjem povezana reakcija ali infuzijska reakcija.[7]

Simptomi

Med simptome spadajo vročina, utrujenost, izguba teka, bolečina v mišicah in sklepih, slabost in bruhanje, driska, izpuščaj, hitro dihanje, pospešeno bitje srca, nizek krvni tlak, krči, glavobol, zmedenost, delirij, halucinacije, tremor in težave s koordinacijo.[3]

Laboratorijski testi in izvidi kliničnega spremljanja lahko kažejo nizko raven kisika v krvi, povečan pulzni tlak, povečan minutni volumen srca, povišana vrednost dušika v krvi (azotemija), povišana vrednost dimera D, povišana vrednost transminaza|transminaz, pomanjkanje komplementnega dejavnika I in povečana dovzetnost za krvavitve, hiperbilirubinemija.[3][8]

Vzroki

Do sindroma sproščanja citokinov pride, če se aktivira velika količina belih krvničk, vključno z limfociti B, limfociti T, naravnih celic ubijalk, makrofagov, dendritičnimi celicami in monociti, pri čemer pride do sproščanja vnetnih citokinov, le-ti pa nadalje aktivirajo še več belih krvničk.[3]

Do take prekomerne aktivacije belih krvničk lahko pride zaradi okužbe, saj citokini signalizirajo celice imunskega sistema, kot so limfociti T in makrofagi, da migrirajo na mesto okužbe. Citokini tudi aktivirajo te celice in jih spodbudijo k proizvodnji še večjih količin citokinov.[9] Sindrom sproščanja citokinov lahko nastopi tudi kot sopojav po aplikaciji nekaterih bioloških zdravil, ki zavirajo ali aktivirajo imunski sistem, tako da se vežejo na receptorje na belih krvničkah. Taka zdravila so na primer muromonab-CD3, protitelo proti CD3, ki so ga razvili kot zdravilo za zaviranje imunskega sistema za preprečevanje zavrnitve presajenih organov, alemtuzumab proti CD52 za zdravljenje nekaterih vrst krvnega raka in multiple skleroze ter rituksimab proti CD20 za zdravljenje nekaterih vrst krvnega raka in avtoimunskih bolezni.[3] Tudi imunoterapija na osnovi adoptivnih limfocitov C, in sicer zdravljenje z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi receptorji (CAR-T) lahko povzroči sindrom sproščanja citokinov.[3]

Ključni vnetni posrednik pri nastanku sindroma sproščanja citokinov je najverjetneje interlevkin 6.[3]

Huda oblika sindroma sproščanja citokinov oziroma citokinska nevihta se lahko pojavi pri raznih infekcijskih in neinfekcijskih boleznih, kot so bolezen presadka proti gostitelju, sindrom akutne dihalne stiske, sepsa, ebola, ptičja gripa, ošpice in sindrom sistemskega vnetnega odziva.[10] Med zdravili, ki lahko povzročijo citokinsko nevihto, sta na primer rituksimab (monoklonsko protitelo proti CD20) in tisagenlecleucel (zdravilo CAR-T proti CD19). Zdravilo TGN1412 je v kliničnem preskušanju, in sicer v klinični raziskavi 1. faze, povzročil skrajno hude simptome zaradi povzročitve citokinske nevihte pri šestih testnih kandidatih.[5]

Diagnoza

Sindrom sproščanja citokinov je treba ločiti od simptomov bolezni same ter v primeru povzročitve z dajanjem določenega zdravila od drugih neželenih učinkov (na primer sindroma tumorske lize), ki zahtevajo druge vrste ukrepov. Diferencialna diagnoza temelji na zdravnikovi presoji, saj objektivni diagnostični testi ne obstajajo.[3] Klinično ni možno ločiti preobčutljivostne reakcije na biološko zdravilo in sindrom sproščanja citokinov.[11]

Razvrščanje

Sindrom sproščanja citokinov je oblika sindroma sistemskega vnetnega odziva, ki se pojavi kot zaplet nekaterih bolezni ali okužb ali pa tudi kot neželeni učinek nekaterih zdravil.[3]

Kot neželeni učinek se glede na hudost po mednarodnih kriterijih CTCAE (Skupnimi terminološkimi kriteriji za neželene dogodke, angl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) Ameriškega onkološkega inštituta sindrom, kot ostali neželeni učinki, razdeli na 5 stopenj:[3][12][11]

  • 1. stopnja: blaga reakcija, ki ne zahteva prekinitve infundiranja zdravila in nobena druga intervencija ni potrebna;
  • 2. stopnja: zdravljenje je treba prekiniti, neželeni učinek pa preneha takoj po uvedbi simptomatskega zdravljenja (npr. z antihistaminiki, NSPVZ, narkotiki, intravensko infuzijo); profilaktično zdravljenje je potrebno do največ 24 ur;
  • 3. stopnja: podaljšan neželeni učinek (ki se na primer ne odzove takoj na simptomatsko zdravljenje in/ali prekinitve infundiranja zdravila); ponovitev simptomov po začetnem izboljšanju; zaradi kliničnih posledic neželenega učinka je potrebna hospitalizacija (na primer zaradi odpovedi ledvic, infiltrata v pljučih ...);
  • 4. stopnja: življenjsko ogrožajoče posledice; potreba po podpornem zdravljenju z vazopresorji, potreba po umetni ventilaciji;
  • 5. stopnja: smrt

Zdravljenje

Simptomatika sindroma sproščanja citokinov je od zelo blage pa do življenjsko ogrožajoče. Blage simptome, kot so srbečica, rdečica in povišana telesna temperatura, lahko zdravimo z antihistaminiki in antipiretiki.[2] Zmerno hud sindrom sproščanja citokinov lahko zahteva zdravljenje s kisikom, nadomeščanje tekočin ter uporabo vazopresornih zdravil za zvišanje krvnega tlaka. Pri zmerno hudi do hudi simptomatiki so lahko potrebna tudi zdravila za zaviranje imunskega sistema, kot so kortikosteroidi, vendar je treba pretehtati koristi.[3] Življenjsko ogrožajoča oblika citokinske nevihte zahteva prekinitev infuzije in urgentno zdravljenje.[2]

V nekaterih hujših primerih sindroma sproščanja citokinov se uporabi zdravilo tocilizumab, monoklonsko protitelo proti IL6.[3][4]

Za zdravljenje sindroma sproščanja citokinov pri bolnikih s sindromom akutne dihalne stiske se pogosto uporabljajo kortikosteroidi in NSPVZ, vendar klinična preskušanja niso pokazala njihove učinkovitosti glede pljučne funkcije, izmenjave plinov ali boljših izidov pri teh bolnikih.[10]

Preprečevanje

Pri uporabi nekaterih zdravil se lahko hude oblike sindroma sproščanja citokinov preprečijo z uporabo manjših odmerkov zdravil, počasnim infundiranjem ter aplikacijo antihistaminika ali kortikosteroida pred aplikacijo biološkega zdravila ali hkrati z njim.[3]

Za ugotavljanje tveganja za pojav sindroma sproščanja citokinov pri novih učinkovinah, ki so še v predkliničnem razvoju, so že razvili teste in vitro, razultati katerih bi lahko pomagali pri opredeljevanju odmerkov v prvi fazi kliničnega preskušanja.[5][13]

Epidemiologija

Huda oblika sindroma sproščanja citokinov se pojavlja redko, blažje in zmerno hude oblike sindroma pa so med pogostimi neželenimi učinki nekaterih bioloških zdravil na osnovi monoklonskih protiteles ali celične terapije z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi receptorji (CAR-T).[4]

Zgodovina

Prva omemba izraza »citokinska nevihta« v objavljeni medicinski literaturi sega v leto 1993, ko se je pojavil v razpravi avtorja Ferrara s sodelavci o bolezni presadka zoper gostitelja, pri kateri so o vlogi prekomernega in samoohranjevalnega sproščanja citokinov govorili že več let pred objavo omenjene razprave.[14][15] Nato se je izraz pojavil v razpravi o pankreatitisu, v zvezi z reakcijo na okužbo pa leta 2003.[14]

Po nekaterih domnevah naj bi bila citokinska nevihta, ki jo je sprožila pri obolelih okužba z virusom gripe v pandemiji gripe leta 1918, kriva za nesorazmerno visoko smrtnost med sicer mladimi odraslimi. Pandemija gripe leta 1918 je zahtevala 50 do 100 milijonov življenj.[16] Preliminarni podatki raziskave iz Hong Konga kažejo, da bi lahko bila citokinska nevihta pri okuženih kriva tudi za številne smrti med epidemijo sarsa v letu 2003.[17] Tudi smrtni primeri pri ljudeh zaradi okužbe s ptičjo gripo H5N1 so pogosto povezani s citokinsko nevihto.[18] Citokinsko nevihto povezujejo tudi s hantavirusnim pljučnim sindromom.[19]

Leta 2006 je med kliničnim preskušanjem učinkovine TGN1412 v londonski bolnišnici Northwick Park Hospital prišlo do hudih zapletov pri preskušancih zaradi pojava citokinske nevihte. Pri vseh šestih zdravih prostovoljcih, ki so prejeli učinkovino, je že nekaj minut po dajanju učinkovine prišlo do hudih glavobolov, močno oteženega dihanja in bruhanja ter večorganske odpovedi.[20][21] Parexel, družba, ki je izvajala preskušanje, je objavila, da bi lahko bili hudi zapleti povezani s citokinsko nevihto, ki jo je sprožila preučevana učinkovina.[22]

Sklici

  1. ↑ Grašič Kuhar C. Mesto imunoterapije pri zdravljenju raka (2017). Onkologija (Ljubljana), letnik 21, številka 2, str. 6-11.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Bratkovič T. Imunogenost bioloških zdravil. Farmacevstki vestnik 2017; 6: 345-354.
  3. ↑ 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 3,11 3,12 3,13 Lee DW, Gardner R, Porter DL, Louis CU, Ahmed N, Jensen M, Grupp SA, Mackall CL (Julij 2014). »Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome«. Blood. 124 (2): 188–195. doi:10.1182/blood-2014-05-552729. PMC 4093680. PMID 24876563.
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 Kroschinsky F, Stölzel F, von Bonin S, Beutel G, Kochanek M, Kiehl M, Schellongowski P (april 2017). »New drugs, new toxicities: severe side effects of modern targeted and immunotherapy of cancer and their management«. Critical Care. 21 (1): 89. doi:10.1186/s13054-017-1678-1. PMC 5391608. PMID 28407743.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 Vidal JM, Kawabata TT, Thorpe R, Silva-Lima B, Cederbrant K, Poole S, Mueller-Berghaus J, Pallardy M, Van der Laan JW (Avgust 2010). »In vitro cytokine release assays for predicting cytokine release syndrome: the current state-of-the-science. Report of a European Medicines Agency Workshop«. Cytokine. 51 (2): 213–215. doi:10.1016/j.cyto.2010.04.008. PMID 20471854.
  6. ↑ erin, Viktorija, Toplak, Nataša, Rajić, Vladan, Avčin, Tadej. "Sindrom aktiviranja makrofagov kot zaplet sistemskega juvenilnega idiopatskega artritisa." Zdravniški vestnik letnik 83. številka 4 (2014) str. 351-357.
  7. ↑ Vogel WH (april 2010). »Infusion reactions: diagnosis, assessment, and management«. Clinical Journal of Oncology Nursing. 14 (2): E10-21. doi:10.1188/10.CJON.E10-E21. PMID 20350882.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava) prostodostopna publikacija
  8. ↑ Bonifant CL, Jackson HJ, Brentjens RJ, Curran KJ (2016). »Toxicity and management in CAR T-cell therapy«. Molecular Therapy Oncolytics. 3: 16011. doi:10.1038/mto.2016.11. PMC 5008265. PMID 27626062.
  9. ↑ Murphy K, Travers P, Walport M (2007). »Signaling Through Immune System Receptors«. Janeway's Immunobiology (7th izd.). London: Garland. ISBN 0-8153-4123-7.
  10. ↑ 10,0 10,1 Drazen JM, Cecil RL, Goldman L, Bennett JC (2000). Cecil Textbook of Medicine (21st izd.). Philadelphia: W.B. Saunders. ISBN 0-7216-7996-X.
  11. ↑ 11,0 11,1 Reberšek M. Infuzijske reakcije na monoklonska protitelesa v onkologiji. Tarþna zdravila - trendi in novosti : [zbornik predavanj] / Zbornica zdravstvene in babiške nege Slovenije - Zveza strokovnih društev medicinskih sester, babic in zdravstvenih tehnikov Slovenije, Sekcija medicinskih sester in zdravstvenih tehnikov v onkologiji, 42. strokovni seminar, Zreþe, 10. in 11. april 2015: 59-66.
  12. ↑ »Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version v4.03« (PDF). National Institutes of Health and National Cancer Institute. 14. junij 2010. str. 66. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 30. avgusta 2017. Pridobljeno 20. oktobra 2018. Arhivirano 2017-08-30 na Wayback Machine.
  13. ↑ »Guidance for Industry Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products« (PDF). FDA. Avgust 2014.
  14. ↑ 14,0 14,1 Clark IA (Junij 2007). »The advent of the cytokine storm«. Immunology and Cell Biology. 85 (4): 271–273. doi:10.1038/sj.icb.7100062. PMID 17551531.
  15. ↑ Ferrara JL, Abhyankar S, Gilliland DG (Februar 1993). »Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1«. Transplantation Proceedings. 25 (1 Pt 2): 1216–1217. PMID 8442093.
  16. ↑ Osterholm MT (Maj 2005). »Preparing for the next pandemic«. The New England Journal of Medicine. 352 (18): 1839–42. doi:10.1056/NEJMp058068. PMID 15872196.
  17. ↑ Huang KJ, Su IJ, Theron M, Wu YC, Lai SK, Liu CC, Lei HY (Februar 2005). »An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients«. Journal of Medical Virology. 75 (2): 185–194. doi:10.1002/jmv.20255. PMID 15602737.
  18. ↑ Haque A, Hober D, Kasper LH (Oktober 2007). »Confronting potential influenza A (H5N1) pandemic with better vaccines«. Emerging Infectious Diseases. 13 (10): 1512–1518. doi:10.3201/eid1310.061262. PMC 2851514. PMID 18258000.
  19. ↑ Mori M, Rothman AL, Kurane I, Montoya JM, Nolte KB, Norman JE, Waite DC, Koster FT, Ennis FA (Februar 1999). »High levels of cytokine-producing cells in the lung tissues of patients with fatal hantavirus pulmonary syndrome«. The Journal of Infectious Diseases. 179 (2): 295–302. doi:10.1086/314597. PMID 9878011.
  20. ↑ »High stakes, high risks«. The Lancet. Oncology. The Lancet. 8 (2): 85. Februar 2007. doi:10.1016/S1470-2045(07)70004-9. PMID 17267317.
  21. ↑ Doljak B. Dve klinični študiji z resnimi neželenimi učinki in smrtnostjo. Novice iz sveta farmacije. Farm vestn 2006; 57: 35.
  22. ↑ Coghlan A (14. avgust 2006). »Mystery over drug trial debacle deepens«. Health. New Scientist. Pridobljeno 29. aprila 2009.

Zunanje povezave