Odpornost proti antibiotikom

Testa odpornosti proti antibiotikom: bakterije v kulturi na levi so občutljivi za antibiotike v belih papirnatih krogih Bakterije v kulturi na desni so odporne na večino antibiotikov

Odpornost proti antibiotikom je oblika odpornosti proti zdravilom, pri kateri so nekatere (ali redkeje, vse) subpopulacije mikroorganizmov, navadno bakterij, sposobne preživeti kljub izpostavljenosti enemu ali več antibiotikom. Patogeni, odporni proti več antibiotikom, se imenujejo večkratno odporni (multirezistentni) patogeni. Odpornosti proti antibiotikom ne razvijejo ljudje, temveč mikrobi.[1]

Odpornost proti antibiotikom je resen in naraščajoč pojav v sodobni medicini, pojavila se je kot eden izmed izstopajočih skrbi za javno zdravje v 21. stoletju, zlasti ker se tiče patogenih organizmov (pojem je še posebej pomemben za organizme, ki povzročajo bolezni pri ljudeh). V najpreprostejših primerih lahko večkratno odporni organizmi pridobijo odpornost proti prvi liniji antibiotikov, kar zahteva uporabo zdravila druge izbire. Običajno se najprimernejše zdravilo izbere na osnovi več dejavnikov, kot so varnost, razpoložljivost in stroški. Alternativa ima običajno širši spekter, manj ugoden profil tveganja in koristi ter je dražja, navsezadnje se lahko zgodi, da v kritičnih okoliščinah ni na voljo. Nekateri večkratno odporni patogeni odpornost proti drugi in tudi tretji izbiri antibiotikov pridobijo zaporedno, šolski primer za to je Staphylococcus aureus v nekaterih bolnišničnih okoliščinah. Nekateri patogeni, kot je Pseudomonas aeruginosa, imajo tudi visoko lastno stopnjo odpornosti.

Nastopa lahko v obliki spontane ali izzvane genske mutacije, ali kot odpornostni gen, pridobljen od drugih bakterijskih vrst s horizontalnim prenosom genov, z genetsko spregatvijo, transdukcijo ali preobrazbo. Številne gene za odpornost proti antibiotikom je najti na prenosljivih plazmidih, kar njih prenos olajšuje. Izpostavljenost antibiotikom zaradi naravne selekcije podpira preživetje organizmov z geni za odpornost. Na ta način se gen za odpornost proti antibiotikom zlahka širi v bakterijskem ekosistemu. Plazmidi z odpornostjo proti antibiotikom pogosto vsebujejo gene, ki nudijo odpornost proti več različnim antibiotikom. To pa ne velja za Mycobacterium tuberculosis, bakterijo, ki povzroča tuberkulozo, ker je premalo dokazov za to, da bi te bakterije imele plazmide.[2] Poleg tega M. tuberculosis nima priložnosti priti v stik z drugimi bakterijami, da bi z njimi delila plazmide.[2][3]

Geni za odpornost proti antibiotikom so stari najmanj toliko, kot so antibiotiki sami.[4] Vendar pa je povečana razširjenost okužb z bakterijami, odpornimi proti antibiotikom, ki smo ji priča v kliničnem okolju, posledica uporabe antibiotikov, tako v humani medicini kot v veterini. Vsaka uporaba antibiotikov lahko samo poveča selektivni pritisk v populaciji bakterij, zaradi katerega odporne bakterije uspevajo, občutljive bakterije pa odmirajo. Zaradi vse pogostejše odpornosti proti antibiotikom raste potreba po alternativnih zdravilih. Toda kljub povečanemu zanimanju za nove antibiotične terapije število na novo odobrenih zdravil dalje upada.[5] Odpornost proti antibiotikom zato predstavlja resen in pomemben problem.

Kako hitro narašča razširjenost in incidenca okužb z večkratno odpornimi patogeni, kaže najbolje vse večje število splošno znanih kratic za povzročitelja in včasih okužbe na splošno; med njimi so verjetno najbolj znane MRSA (proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus), potem VISA (vancomycin-intermediate S. aureus), VRSA (vancomycin-resistant S. aureus), ESBL (Extended spectrum beta-lactamase), VRE (Vancomycin-resistant Enterococcus) in MRAB (Multidrug-resistant A. baumannii). Med primeri, pri katerih so vpleteni večkratno odporni patogeni vpleteni, večinoma prevladujejo okužba v okviru bolnišnic, vendar pa so tudi primeri zunaj bolnišnic vse pogostejši.

Vzroki

Čeprav so bile nizke ravni odpornih bakterij prisotne že pred široko uporabo antibiotikov,[6] je zaradi njihova uporabe evolucijski pritisk igral pomembno vlogo, tako pri razvoju odpornih bakterij kot pri širjenju odpornosti med njimi.[7] Pojav odpornih bakterij, velik problem v zdravstvu dandanes, je posledica napačne in pretirane uporabe antibiotikov.[8] V nekaterih državah se antibiotiki prodajajo na prostem trgu, brez recepta, kar tudi vodi k nastajanju odpornih sevov. Odpornost povzroča tudi uporaba antibiotikov v živalski krmi.[9][10] Gospodinjska uporaba antibiotikov v milu in v drugih proizvodih, čeprav ni jasno, koliko vpliva na odpornost, se tudi odsvetuje (ker ne pomaga učinkovito omejiti okužb).[11] Tudi neustrezni postopki v farmacevtski proizvodnji lahko povečujejo verjetnost za nastanek odpornih sevov.[12] Postopki in klinična praksa med zdravljenjem so pogosto zgrešeni – običajno se bolnika ne izolira, tako da lahko pride do ponovne okužbe z obstoječim ali z novim patogenom, kar onemogoči cilj zdravljenja, to je uspešno in v celoti uničiti povzročitelja.[13] (Glej okužbe, povezane z zdravstvom in obvladovanje okužb).

Nekateri razredi antibiotikov so v primerjavi z drugimi skupinami antibiotikov v tesni zvezi s kolonizacijo s »superhrošči«. Superhrošč, imenovan tudi multirezistenten patogen, je bakterija, ki nosi več genov odpornosti.[14] Tveganje za kolonizacijo se poveča, če pri superhroščih obstaja pomanjkanje občutljivosti (odpornost) na uporabljeni antibiotik in na visoko penetracijo v tkivo, kot tudi na široko aktiven spekter proti »dobrim bakterijam«. Pri glikopeptidih, cefalosporinih in še posebno kinolonih je opaziti povečanje v okužbah z MRSA (Staphylococcus aureus, odporen proti meticilinu).[15][16] Antibiotiki z visokim tveganjem pri kolonizaciji s Clostridium difficile so med drugim cefalosporini in še posebno kinoloni in klindamicin.[17][18]

V Združenih državah Amerike so leta 1997 polovico antibiotikov rabili za ljudi in pol za živali.[19]

Naravni izvor odpornosti

Obstajajo dokazi za odpornost proti antibiotikom naravnega izvora.[20] Geni, ki zagotavljajo te vrste odpornost, so znani kot okoljski rezistom.[20] Ti geni se lahko prenesejo z neškodljivih bakterij na mikrobe, ki povzročajo bolezni, kar ima za posledico klinično pomembno odpornost proti antibiotikom.[20]

Leta 1952 sta Joshua in Esther Lederberg s poskusi dokazala, da so proti penicilinu odporne bakterije obstajale že pred uporabo penicilina v zdravstvene namene.[21] Joshua Lederberg in njegov doktorant Norton Zinder sta tudi dokazala obstoj odpornosti bakterij proti streptomicinu pred njegovim odkritjem.[22] Leta 1962 so v vzorcih posušene zemlje na koreninah rastlin, konzerviranih leta 1689 v Britanskem muzeju, odkrili speči Bacillus licheniformis v obliki endospor, ga oživeli in v njem dokazali prisotnost penicilinaze.[23][24][25] Šest sevov Clostridium, ki so jih našli v prebavilih Williama Brainea in Johna Hartnella (članov Franklinove odprave), je bilo odpornih proti cefoksitinu in klindamicinu.[26] Ena od razlag je bila, da so se penicilinaze lahko pojavile kot obrambni mehanizem proti bakterijam v njihovem habitatu, kot je na primer s penicilinazo bogati Staphylococcus aureus v okolju, kjer je najti bakterijo Trichophyton, ki tvori penicilin; dokazi za to pa so posredne narave.[25] Iskanje prednika za penicilin se je osredotočila na skupino beljakovin, ki bi a priori morale biti sposobne, se na en ali drug način vezati na penicilin.[27] Odpornost proti cefoksitinu in klindamicinu so po drugi strani pripisali stiku Brainea in Hartnella z mikroorganizmi, ki jih proizvajajo naravno ali zaradi naključnei mutacije v kromosomih sevov Clostridium.[26] Kljub temu pa obstajajo dokazi, da težke kovine in nekatera onesnaževala pomenijo prednost za proti antibiotikom odporne bakterije in tako pomenijo stalen vir za njihov pojav v majhnem številu.[28]

V zdravstvu

Neprimerno predpisovanje antibiotikov ima številne vzroke, med drugim ljudi, ki vztrajajo pri antibiotikih, zdravnike, ki jih brez nadaljnjega predpisujejo, ker nimajo časa, da bi pacientom pojasnjevali, zakaj jih ne potrebujejo, ter zdravnike, ki ne vedo, kdaj naj antibiotike predpišejo ali pa so iz medicinsko-pravnih razlogov bolj kot je treba previdni.[29] Tako je na primer vsak tretji človek prepričan, da antibiotiki pomagajo proti prehladu;[30] prehlad je najpogostejši razlog za predpisovanje antibiotikov,[31] čeprav so antibiotiki proti virusom popolnoma neučinkoviti.

Število oseb, ki dobiva neustrezno predpisane antibiotike, je vse večji dejavnik pri naraščajočih ravneh odpornosti bakterij, bolj kot je neskladnost s predpisanim jemanjem antibiotikov med tistimi, ki se jim antibiotike predpiše. Vendar pa je stopnja neskladnosti visoka.[32] Enkratni odmerek antibiotikov ima pri osebi, ki ga je vzela, za posledico povečano tveganje za pojav – tja do enega leta– mikrobov, ki so odporni proti antibiotikom.[33]

Odpornost proti antibiotikom se dokazano povečuje s trajanjem zdravljenja; v kolikor se klinično učinkovita, od organizma in odmerjenega antibiotika odvisna spodnja meja upošteva, uporaba krajših rokov dajanja verjetno zmanjšuje stopnjo odpornosti in stroške ter dosega boljše rezultate zaradi manj zapletov, kot sta okužba s C. difficile in driska.[34][35][36][37][38][39][40][41] V nekaterih primerih je kratkotrajnejše jemanje zdravila slabše od dolgotrajnejšega.[42] Ena od raziskav je pokazala, da je pri enem od antibiotikov bolj učinkovito kratkotrajno dajanje, pri drugem pa bolj daljše.[43]

Nasvet, da se antibiotike vedno jemlje do konca, ne temelji na močnih dokazih, in nekateri raziskovalci zavračajo uporabo nalepke »Zdravilo porabite v celoti, razen če ni drugače prepisano«. Pogosto se antibiotiki lahko varno nehajo jemati 72 ur po izginotju simptomov.[44] Vendar pa nekatere okužbe zahtevajo zdravljenje še dolgo potem, ko simptomi so izginili, in v vseh primerih lahko nezadostno jemanje antibiotikov privede do ponovitve (z bakterijo, ki je na antibiotike odpornejša).[45] Zdravniki morajo bolnikom priskrbeti navodila, tako da vedo, kdaj je varno z jemanjem zdravila prenehati, saj se lahko bolniki bolje počutijo, še preden je okužba izkoreninjena. Nekateri raziskovalci svetujejo zdravnikom, da prepišejo antibiotik za zelo kratek čas in bolnika po nekaj dneh ponovno pregledajo, terapijo pa prekinejo, če kliničnih znakov za okužbo ni več.[46]

Ljudje v velikem številu nehajo prehitro z jemanjem antibiotika, predvsem zato ker se počutijo bolje (odvisno od države znaša odstotek od 10 % do 44 %).[47] Komplianca je pri jemanju enkrat dnevno boljša kot v primeru, da je antibiotik treba vzeti dvakrat na dan.[48] Pri bolnikih, ki jemljejo manj od potrebnega odmerka ali odmerkov ne jemljejo ob predpisanih časih, je posledica zmanjšana koncentracija antibiotikov v krvi in ​​tkivih, tako da so bakterije, izpostavljene manj kot optimalni koncentraciji zdravila, kar povečuje pogostnost proti antibiotikom odpornih organizmov.[49]

Stanja, tolerantna proti antibiotikom, so lahko odvisna od fizioloških prilagoditev, brez neposredne povezave s ciljno dejavnostjo antibiotikov ali vnosom, iztokom ter inaktivacijo zdravila. Prepoznavanje teh prilagoditev, da se s tega vidika poveča dejavnost obstoječih zdravil, je obetaven pristop, saj lahko ob pomanjkanju novih antibiotikov, lajša javnozdravstveno krizo.

Slaba higiena rok pri bolnišničnem osebju je dokazano povezana s širjenjem odpornih organizmov;[50] če se skrbneje upošteva pravila glede umivanja rok, se ravni teh organizmov zmanjšajo.[51]

Nepravilno uporabo antibiotikov in terapevtskih postopkov je pogosto mogoče pripisati v določenih okoljih prisotnemu strukturnemu nasilju. Socialno-ekonomski dejavniki, kot sta rasa in revščina, vplivajo na dostopnost in upoštevanje terapij. Uspešnost zdravljenja sevov, ki so odporni proti različnim zdravilom, je odvisna od tega, ali izboljšave v programih učinke strukturnega nasilja upoštevajo ali ne.[52]

Vloga drugih živali

Zdravila se uporabljajo pri živalih, ki se uporabljajo kot hrana za ljudi, kot govedo, prašiči, piščanci, ribe, itd. Antibiotiki se obsežno uporabljajo v živinoreji. Mnoga od teh zdravil se štejejo kot nepomembna za uporabo pri ljudeh, bodisi zaradi pomanjkljive učinkovitosti ali ciljne uporabe (kot je uporaba ionopor pri drobnici[53] za ljudi niso pomembna ali ker se pri ljudeh več ne uporabljajo (na primer vse manjša uporaba sulfonamidov zaradi razširjenih alergičnih reakcij pri ljudeh po eni in odpornosti patogenov na zdravilo po drugi strani). V preteklosti se je zakonodaja glede uporabe antibiotikov v živalski krmi omejevala na ostanke zdravila v mesnih, jajčnih in mlečnih izdelkih in se problematičnega pojavljanja odpornosti ni lotevala. Gre za sliko temeljnih problemov v humani medicini, ki se je – tako v okviru raziskav kot tudi samega zdravljenja – ukvarjala s problemom uspešnih, nestrupenih odmerkov, ne pa z odpornostjo proti antibiotikom. Dokazi za prenos tako imenovanih superhroščev z živali na človeka so bili pomanjkljivi, in so po večini, z redkimi primeri transmisije na ljudi, kazali, da je izvor teh patogenov v človeški populaciji, v kateri se tudi ohranjajo. MRSA, eden od povzročiteljev bolezni, ki ga v popularni literaturi najpogosteje citirajo, se je v veliki meri, pogosto brez simptomov, ohranjeval v človeški populaciji, do nedavnega ga je bilo pri živalih za prehrano ali spremstvo le redko najti.[54][55] Še bolj pomembno, dokazi za prenos proti fluorokinolonu odpornih genov v sevih Campylobacteria pri perutnini so v ZDA navajali kot razlog za strogo omejeno uporabo fluorokinolonov v veterinarski medicini pri živalih za prehrano. (Uporaba pri hišnih živalih je še vedno dovoljena, pri tem pa so v ZDA fluorokinoloni najpogosteje predpisan antibiotik za odrasle, kljub temu, da se priporoča, uporabljati jih le pri resnih okužbah.)

Vse živali nosijo bakterije v svojem črevesju. Živalim so dajali antibiotike. Antibiotiki so ubili večino bakterij. Vendar so odporne bakterije preživele in se množile

Leta 1945 je Alexander Fleming v svojem govoru ob podelitvi Nobelove nagrade opozoril na nevarnost podterapevtskih odmerkov pri antibiotikih, »ki jih lahko dobiš v trgovini«, brez recepta: »Lahko da s časom pridemo tako daleč, da bo antibiotike lahko kupil kdorkoli, kjerkoli. Tako da lahko pride do tega, da se bo kupec, ki nima pojma, zdravil s prenizko dozo zdravila in tako izpostavil mikrobe odmerkom, ki niso smrtni in ki povzročajo odpornost. Oglejmo si naslednji hipotetični primer. Gospod X ima vneto grlo. Kupi si nekaj penicilina in ga vzame manj kot je treba, da bi uničil streptokoke, vendar zadosti, da postanejo odporni na penicilin. Potem okuži svojo ženo. Gospa X dobi pljučnico in odmerijo ji penicilin. Ker so sedaj streptokoki odporni, zdravilo več ne učinkuje. Gospa X umre. Kdo je v prvi vrsti kriv za njeno smrt?«

Kljub opozorilom Fleminga je bilo do konca petdesetih let mogoče brez recepta kupiti od velike količine antibiotikov, v trgovinah z artikli za kmetijstvo, po pošti in prek spleta, in jih brez veterinarskega nadzora uporabiti za hišne in rejne živali. Bakterije, ki ostanejo v teh živalih, so lahko proti uporabljenim antibiotikom odporne, in lahko preidejo prek gnoja, blata in sape v okolje. Dejanski učinek teh odpornih organizmov je odvisen od njihove posebne narave in od živali oziroma organizma, ki ga v prihodnje okužijo. Nekateri organizmi, kot je tetanus, so strupeni ne glede na to, ali so proti antibiotikom odporni ali ne. (Koristno je, misliti na to, da se z antibiotiki ne zdravijo vse bolezni, ki jih povzročajo bakterije. Tetanus na primer se preprečuje s cepljenjem, če pa se pojavijo znaki zanj, ga je zelo težko zdraviti.)

Leta 2001 je Združenje prašičerejcev ZDA opozorilo svoje člane, da je C. difficile »napadel industrijo in pri tem terjal številne pujske« (Neutkens D; »Novi Clostridium mori prašičke«). Leta 2006 je študija, ki jo je izpeljal državni sistem ZDA za spremljanje zdravja živali dodatno raziskal razširjenost C. difficile v prašičjih farmah. Študija je zajela kmetije velikosti, ki je značilna za farme, na katerih redijo 94 % prašičev in ugotovila, da je razširjenost C. difficile »relativno nizka (11,4%)« in da med področji in velikostmi kmetij ni bilo razlik.[56] Do okužbe ljudi s C. difficile (najsi bo odporen ali ne) najpogosteje pride pri hospitaliziranih bolnikih in ob uporabi močnih antibiotikov; med živalmi na kmetijah in ljudmi, ki so z njimi v stiku, povezave ni.

Glede na vrsto bakterij, s katerimi se srečujejo v okolju (najsi bo hlevski gnoj, onesnažena voda, grlo ali debelo črevo okuženih bolnikov ali nosilcev med bolnišničnim osebjem) imajo "superhrošči" možnost, deliti proti antibiotikom odporne gene s prenosom plazmidov ali, kot temu procesu tudi včasih pravijo, s "preskakovanjem genov".

Bakterije v živalih, ki so zaradi izpostavljenosti antibiotikom odporne, se lahko prenašajo na ljudi po treh poteh, to je s porabo mesa, z od bližnjim ali neposrednim stikom z živalmi ali drugimi ljudmi, ali pa prek okolja.[57] Vendar pa temeljito kuhanje mesa bakterije onemogoči, najsi bodo proti antibiotikom odporne ali ne. Svetovna zdravstvena organizacija je sklenila, da je treba uporabo antibiotikov za spodbujanje rasti v živalski krmi v odsotnosti ocen tveganja prepovedati.

Leta 1998 so ministri za zdravstvo Evropske unije glasovali za prepoved štirih antibiotikov, ki se pogosto uporabljajo za pospeševanje rasti živali (kljub priporočilom svojega znanstvenega odbora). Evropska uredba o prepovedi uporabe antibiotikov v krmi, z izjemo dveh antibiotikov v perutninski krmi, je začela veljati leta 2006.[58] Obstajajo dokazi za to, da je v Skandinaviji prepoved znižala raven antimikrobne odpornosti pri (nenevarnih) populacijah bakterij pri živalih.[59] Vendar pa ustrezne spremembe, kar se tiče proti antibiotikom odpornih primerov pri ljudeh, še ni bilo videti.

V Združenih državah Amerike

V ZDA zvezne agencije podatkov o uporabi antibiotikov pri živalih ne zbirajo, vendar je občasno bilo mogoče v raziskavah dokazati širjenje proti zdravilom odpornih organizmov z živali na človeka. V skrbi za zdravje živali v ZDA živalski krmi dodajajo antibiotike in druga zdravila.[10][60] Običajno se zdravila daje v krmi za perutnino in z vodo, saj je dajati droge vsaki živali posebe zaradi možnih poškodb in smrti nesprejemljivo. Živali, ki so videti bolne, se v ZDA ne sme klati za prehrano ljudi v ZDA.

Naraščajoča zaskrbljenost potrošnikov zaradi uporabe antibiotikov v živalski krmi je v ZDA privedla do nišnega trga za živalske proizvode »brez antibiotikov«, vendar je malo verjetno, da bo ta mali trg lahko spremenil ustaljene navede celotne panoge.[61]

Leta 2001 je združenje zaskrbljenih znanstvenikov ocenilo, da se od antibiotikov, ki se jih porabi v ZDA, več kot 70% daje živalim za prehrano (kot so na primer kokoši, prašiči in govedo), ki nimajo bolezni.[62] Gre za tako imenovane »sub-terapevtske« odmerke, ki za boj proti bolezni ne zadostujejo. Ne glede na to, da ni diagnoze za bolezen, ima odmerjanje teh drog.(večinoma so za humano medicino brez pomena) pri živalih za posledico zmanjšano smrtnost in obolevnost ter pospešeno rast. Po eni od teorij naj bi pod-terapevtski odmerki v živali ubili nekatere, vendar ne vse bakterijske organizme, in pri življenju pustili mikrobe, ki so naravno odporni proti antibiotikom. Študije so pokazale, da splošne ravni prebivalstva bakterij v bistvu ostanejo nespremenjene; spremeni se samo mešanica bakterij.

Dejanski mehanizem, zaradi katerega naj bi sub-terapevtski odmerki antibiotikov kot dodatki krmi pomagali pri rasti, tako ostane nejasen. Obstajajo mnenja, da lahko pri živalih in perjadi pride do sub-kliničnih okužb, ki jih nizke ravni antibiotikov v krmi ozdravijo, zaradi česar se živali bolje razvijajo; vendar za to teorijo ni prepričljivih dokazov. Ker se zaradi uporabe antibiotikov kot krmnih dodatkov bakterijska obremenitev pri živali v bistvu ne spremeni, je lahko mehanizem za spodbujanje rasti kaj drugega kot "ubijanje slabih bakterij."

Leta 2000 je FDA je objavila svojo namero, da prekliče dovoljenje za uporabo fluorokinolona v proizvodnji perutnine zaradi utemeljenih dokazov, da zaradi tega prihaja pri ljudeh vse bolj do okužb z bakterijo Campylobacter, ki je odporna proti fluorokonolonu. Do končne odločitve o prepovedi fluorokinolona v reji perutnine je prišlo šele leta 2006 zaradi pritožb s strani prehrambene in farmacevtske industrije.[63] Flurokinolone so v ZDA leta 2007 prepovedali dodajati živalski krmi. Še vedno pa jih veliko uporabljajo za domače in eksotične živali.

Leta 2007 je v ZDA prišlo do predlogov za dva zvezna zakona (S. 549[64] in H.R. 962[65]) , katerih namen je bil prepovedati rabo neterapevtskih antibiotikov v prehrambni živinoreji. Osnutek za senat, ki ga je predlagal. Edward "Ted" Kennedy, ni bil odobren. Osnutek za predstavniški dom, ki ga je predlagala Rep. Louise Slaughter, je končal v odboru.

FDA je leta 1977 potrdila, da obstajajo dokazi za pojav proti antibiotikom odpornih bakterij v živinoreji. Vendar pa se je s prodajo antibiotikov v prosti prodaji (vključno s penicilinom in drugimi antibiotiki) privatnikom za njih domače živali po vseh ZDA nadaljevalo. V marcu 2012 je Okrožno sodišče za južni New York v tožbi Natural Resources Defense Council in drugih razsodilo, da mora soglasja, ki kršijo predpise za uporabo antibiotikov v živinoreji, FDA preklicati.[66] 11. aprila 2012 je FDA objavila prostovoljni program, ki postopno ukinja nenadzorovano uporabo drog kot krmnih dodatkov in namesto proste prodaje antibiotikov dovoljuje le prodajo na recept, z namenom, omogočiti veterinarjem nadzor nad njih recepti in uporabo.[67][68]

Vplivi na okolje

Antibiotiki onesnažujejo okolje, odkar so začeli uhajati vanj s človeškimi odpadki (zdravila, kmetijstvo), prek živali in farmacevtske industrije.[69] Antibiotični odpadki tako zahajajo v okolje in z njimi odporne bakterije, ki se v okolju naseljujejo. Ker se bakterije razmnožujejo hitro, odporne bakterije, ki so zašle v okolje, z deljenjem širijo gene za odpornost. Poleg tega so bakterije z geni za odpornost, sposobne te lastnosti s pomočjo horizontalnega genskega prenosa širiti na druge vrste. Skratka, tudi če se kak antibiotik ne vnaša več v okolje, bodo geni za odpornost proti antibiotikom preživeli, s pomočjo bakterij, ki so se v okolju brez stalne izpostavljenosti dalje delile.[69]

Študija vzorcev iz reke Poudre River je med vzroki za razprševanje proti antibiotikom odpornih genov v okolje ugotovila čistilne naprave kot tudi dejavnosti v zvezi s krmljenjem živali.[70] Ta raziskava je vire ugotavljala s pomočjo molekularnega podpisa, reko Poudre pa so izbrali, ker drugih človeških vplivov na njej ni. Študija kaže, da je lahko nadzor nad geni odpornosti proti antibiotikom koristen ne samo za to, da se ugotovijo točke sproščanja, temveč tudi za to, kako ti geni vztrajajo v okolju. Poleg tega se lahko z raziskovanjem fizikalnih in kemičnih metod zdravljenja ublaži pritisk proti antibiotikom odpornih genov na okolje in s tem njih vrnitev med ljudi.

Mehanizmi

Shema, kako se odpornost proti antibiotikom razvija s pomočjo naravne selekcije. Zgornji del predstavlja populacijo bakterij pred izpostavljenostjo antibiotiku, Srednji del prikazuje prebivalstvo neposredno po izpostavljenosti, fazi, v kateri prihaja do izbora Zadnji del kaže porazdelitev odpornosti v novi generaciji bakterij. Legenda se tiče ravni odpornosti pri posameznikih.
Diagram prikazuje odpornosti proti antibiotikom zaradi spremembe v ciljni točki antibiotika, oblikovano na osnovi odpornosti MRSA proti penicilinu.

Beta-laktamski antibiotiki trajno onesposobijo encime za vezavo penicilina (PBP), ki so bistvenega pomena za preživetje bakterij, ker se za stalno navežejo na njih aktivna mesta. Na meticilin odporni Staphylococcus aureus (MRSA) pa izraža PBP, ki antibiotiku ne dovoljuje dostopa na aktivno točko. Odpornost proti antibiotikom je lahko posledica horizontalnega prenosa genov,[71] pa tudi nepovezanih točkastih mutacij v genomu patogena, s pogostnostjo 1 proti 108 na mutacijo kromosoma. Antibiotični odziv na patogen je lahko razumeti kot pritisk okolja. Bakterije z mutacijo, ki omogoča preživetje, živijo tako dalje in se razmnožujejo. To lastnost potem njihovi potomci dedujejo, tako da pride do razvoja v popolnoma odporno naselbino.

Štirje glavni mehanizmi, ki mikroorganizmom omogočajo odpornost na protimikrobna sredstva, so:

  1. Inaktivacija ali sprememba zdravila: na primer, encimsko dezaktiviranje penicilina G z β-laktamazami pri nekaterih, proti penicilinu odpornih bakterijah.
  2. Sprememba ciljnega mesta: na primer, sprememba PBP ‒ ciljnega mesta za vezavo penicilinov ‒pri MRSA (multirezistenten Staphylococcus aureus) in drugih proti penicilinu odpornih bakterijah.
  3. Sprememba presnovne poti: na primer, nekatere proti sulfonamidu odporne bakterije ne potrebujejo para-aminobenzojska kisline (PABA), ki je pomemben predhodnik za sintezo folne kisline in nukleinskih kislin pri bakterijah, ki jih sulfonamidi zavirajo; te vrste bakterij namesto tega, podobno kot celice sesalcev, uporabljajo predhodno oblikovano folno kislino.
  4. Zmanjšano nabiranje zdravila: z zmanjšanjem prepustnosti membran in/ali povečanim prečrpavanjem zdravila skozi površje celice.[72]

Za odpornost proti fluorokinolonom obstajajo trije znani mehanizmi. Nekatere vrste iztočnih črpalk so zmožne zmanjševati znotraj-celično koncentracijo kinolonov.[73] V gram-negativnih bakterijah geni odpornosti, ki so jih prenesli plazmidi, tvorijo proteine, ki se lahko vežejo na girazo za DNA, in jo tako varujejo pred vplivom kinolonov. Končno lahko mutacije na ključnih točkah genov za DNA girazo ali topoizomerazo IV znižajo njih afiniteto za kinolone in s tem učinkovitost zdravila.[74] Raziskave so pokazale, da ključno vlogo pri pridobivanju bakterijskih mutacij, ki omogočajo odpornost proti kinolonom in rifampicinu, morebiti igra bakterijski protein LexA.[75]

Odpornost proti antibiotikom je mogoče v mikro'organizem uvesti tudi umetno v laboratoriju; včasih se uporablja kot izbirni označevalec pri raziskavah mehanizmov za prenos genov ali kot pripomoček pri identifikaciji organizmov, ki so absorbirali kos DNK z genom za odpornost ali kako drugo zanimivo lastnost. Nedavna študija je pokazala, da do horizontalnega prenosa genov med bakterijami Staphylococcus prihaja veliko pogosteje kot je pričakovati; pri tem se prenašajo tudi geni, katerih delovanje se odpornosti proti antibiotikom in virulentnosti ter funkcije genov, ki prebivajo v mobilnih genskih elementih, ne tiče.[76]

Dolgo časa se je mislilo, da je za odpornost mikroorganizmov proti antibiotikom potrebna velika populacija. Vendar pa nedavne ugotovitve kažejo, da za pojav odpornosti proti antibiotikom velike populacije niso nujnost. Dandanes vemo, da lahko v antibiotičnem gradientu tudi majhne populacije E. coli postanejo odporne. Katerokoli s stališča hranil in antibiotičnih gradientov heterogeno okolje lahko olajša razvoja odpornosti proti antibiotikom v majhnih populacijah bakterij ‒ in to velja tudi za človeško telo. Raziskovalci menijo, da mehanizem za razvoj odpornosti temelji na štirih SNP v genomu E. coli, do katerih pride v antibiotičnem gradientu. S temi mutacijami pride v bakteriji do pojava odpornosti proti antibiotikom.

Zelo pogosto se napačno misli, da pride do odpornosti proti antibiotikom pri človeku. V resnici postane proti antibiotikom odporno ne telo samo, temveč sev bakterij v njem.[77][78]

Odporni povzročitelji bolezni

Staphylococcus aureus

Glavni članek: Proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus.

Staphylococcus aureus (pogovorno »staf aureus« ali "staf infekcija«), je eden izmed glavnih odpornih patogenov. Najti ga je v sluznicah in človeški koži pri vsakem tretjem človeku; na pritisk antibiotikov je izjemno prilagodljiv. Gre za eno prvih bakterij, pri kateri so odkrili odpornost na penicilin ‒ leta 1947, le štiri leta po začetku množične proizvodnje zdravila. Meticilin je bil takrat antibiotik izbire, zaradi velike toksičnosti za ledvice so ga kasneje nadomestili z oksacilinom. Proti meticilinu odporni Staphylococcus aureus (MRSA), so prvič odkrili v Veliki Britaniji leta 1961, dandanes pa je dokaj pogost gost v bolnišnicah. MRSA je 1999 zakrivil 37 % smrtnih primerov sepse v Veliki Britaniji, občuten porast od 4 % in 1991. Polovica vseh okužb s S. aureus v ZDA je odpornih proti penicilinu, meticillinu, tetraciklinu in eritromicinu.

Številni mehanizmi s skupnimi antibiotiki, ki se uporabljajo, za bakterije in načine, s katerimi bakterije postanejo odporne proti njim.

Tako je tedaj ostal samo še vankomicin kot edino učinkovito sredstvo. Konec devetdesetih pa so se začel pojavljati novi sevi, kot je tako imenovani »glycopeptide-intermediate Staphylococcus aureus (GISA)« ali »vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA)«, to je sevi z vmesnimi (4-8 μg/ml) stopnjami odpornosti, Prvi primer so odkrili na Japonskem leta 1996, enake seve pa so kasneje prepoznali v bolnišnicah v Angliji, Franciji in ZDA. Prvi dokumentirani sev s popolno (> 16 g ml), odpornostjo proti vankomicinu (VRSA) se je pojavil v ZDA leta 2002.[79] Leta 2011 pa so testirali varianto vankomicina, ki se veže na spremenjeni laktat, poleg tega pa tudi dobro na prvotni cilj, torej vrača zdravilu prvotno močno antimikrobno dejavnost.[80]

V devetdesetih letih so odkrili oksazolidinone, prvi na trgu je bil linezolid, ki ga je po uspešnosti proti MRSA mogoče primerjati z vankomicinom. O odpornosti proti linezolidu so pri S. aureus poročali leta 2001.[81]

MRSA, pridobljen v skupnosti (»community-acquired« MRSA. kratica CA-MRSA), se je zdaj pojavil kot epidemija, katere znaki so hitro napredujočo pljučnico s smrtnimi izidi, pojavom nekroze, hudo sepso in nekrotizirajočim fasciitisom.[82] V ZDA je MRSA najpogostejši vzrok za odpornost proti protimikrobnim zdravilom v bolnišnicah. Epidemiologija okužb, ki jih povzroča MRSA, se hitro spreminja. V zadnjih 10 letih so se okužbe, ki jih ta povzroča organizem, pojavile v širši javnosti. Klona MRSA, najtesneje povezana z izbruhi v javnosti, sta USA400 (sev MW2, rod ST1) in USA300, ki pogosto vsebuje Panton-Valentine Leukocidin (PVL) geni in se pogosteje povezuje z okužbami kože in mehkih tkiv. Poročali so o izbruhih okužb s CA-MRSA v zaporih, športnih ekipah, med rekruti, v porodnišnicah in pri moških, ki imajo spolne odnose z moškimi. Okužbe s CA-MRSA so zgleda že endemične v številnih mestnih predelih, vzrok so za večino okužb s CA-S. aureus.[83]

Streptococcus in Enterococcus

Okužbe s Streptococcus pyogenes (angl. oznaka Group A Streptococcus: GAS) se običajno zdravijo z različnimi antibiotiki. Zgodnje zdravljenje lahko zmanjša tveganje za smrt zaradi okužbe z invazivnim streptokokom skupine A. Vendar pa v nekaterih primerih tudi najbolj zavzeto zdravljenje ne more preprečiti smrti. Bolnike s hudo obliko bolezni je lahko da treba zdraviti na oddelku za intenzivno nego. Osebam, pri katerih je prišlo do nekrotizirajočega fasciitisa, je pogosto treba odstraniti poškodovano tkivo.[84] Pojavili so se sevi S. pyogenes, ki so odporni proti makrolidnim antibiotikom; vendar pa vsi sevi ostajajo enakomerno dovzetni za penicilin.[85]

Odpornost Streptococcus pneumoniae proti penicilinu in drugim betalaktamom po vsem svetu narašča. Glavni mehanizem odpornosti vsebuje prevzem mutacij v genih proteinov, ki vežejo penicilin. Selektivni pritisk verjetno igra pomembno vlogo in velja, da je uporaba betalaktamskih antibiotikov vpletena kot dejavnik tveganja za okužbe in kolonizacijo. S. pneumoniae je vzrok za obolenj, kot so pljučnica, bakteremija, vnetje srednjega ušesa, meningitis, vnetje sinusov, vnetje potrebušnice in artritis.[85]

Multirezistentna Enterococcus faecalis in Enterococcus faecium povezujejo z nosokomialnimi okužbami.[86] Med temi sevi so leta 1983 dokazali proti penicilinu odporni Enterococcus, leta 1987 proti vankomicinu odporni Enterococcus, in v poznih devetdesetih letih proti linezolidu odporni Enterococcus.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa je zelo razširjen oportunistični patogen. Eden od najbolj skrb vzbujajočih značilnosti P. aeruginosa je njegova nizka občutljivost za antibiotike, ki jo je pripisati usklajenem sodelovanju izstopnih črpalk za različne učinkovine, kromosomsko kodiranih genov odpornosti na antibiotike (na primer mexAB-oprM, mexXY, itd.) in nizke prepustnosti celične ovojnice bakterij.[87] Pseudomonas aeruginosa ima sposobnost tvoriti HAQe, za katere so ugotovili, da imajo za oksidacijo dobrodelne učinke in pa prekomerno izraženo zmerno povečanje občutljivosti za antibiotike. Študija je eksperimentirala z biofilmi Pseudomonas aeruginosa biofilma in ugotovila, da motnja v genih reIA in spoT povzroči deaktiviranje strogega odziva v celicah, katerih prehranjevanje je omejeno (zaradi česa celice postanejo bolj občutljive za antibiotike).[88]

Clostridium difficile

Clostridium difficile je bolnišnični patogen, ki v bolnišnicah po vsem svetu povzroča drisko.[89][90] Proti klindamicinu odporen C. difficile je po poročilih vzrok za obsežne izbruhe driske v bolnišnicah v New Yorku, Arizoni, na Floridi in v Massachusettsu med letoma 1989 in 1992.[91] Geografsko razpršeni izbruhi sevov C. difficile, ki so odporni proti fluorokinolonskim antibiotikom, kot sta ciprofloksacin in levofloksacinom, so se leta 2005 pojavili tudi v Severni Ameriki.[92]

Salmonella in E. coli

Do okužbe z Escherichio coli in Salmonello lahko pride zaradi uživanja kontaminirane hrane. Če pride do širjenja obeh vrst bakterij, lahko pride do resnih zdravstvenih problemov. V bolnicah vsako leto konča veliko okuženih, pri nekaterih pride tudi do smrti. Začenši s 1993 so nekateri sevi E. coli postali odporni proti več vrstam fluorokinolonskih antibiotikov.

Acinetobacter baumannii

5. novembra 2004, je Center ZDA za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) obvestil javnost o naraščajočih okužbah obtočil z Acinetobacter baumannii pri bolnikih v vojaških zdravstvenih ustanovah, v katerih so zdravili vojake, ranjene v Iraku, Kuvaitu in Afganistanu. Večina je kazala multirezistentnost, nekaj izolatov je bilo odpornih proti vsem testiranim zdravilom.[93][94]

Klebsiella pneumoniae

Bakterije Klebsiella pneumoniae, ki tvorijo karbapenemazo, so skupina hitro rastočih gram-negativnih bacilov, ki so visoko odporni proti zdravilom; za okuženja z njimi je značilna znatna obolevnost in umrljivost, in pa pojavnost, ki naglo narašča v različnih kliničnih okoljih po vsem svetu. Antibiotiki na osnovi karbapenema (doslej pogosto v skrajni sili uporabljano zdravilo pri odpornih okužbah) proti organizmom, ki tvorijo KPC, na splošno niso učinkoviti.[95]

Mycobacterium tuberculosis

Zadnjih nekaj let tuberkuloza (TB) narašča po vsem svetu, zlasti v državah v razvoju, TB, ki je odporna proti antibiotikom, se imenuje MDR TB (multirezistentna TB). Globalno je MDR TB vzrok za 150.000 smrti letno.[96] Vzpon epidemije HIV-a/aidsa je k temu samo še prispeval.[97]

TB je veljala za eno izmed najpogostejših bolezni in do odkritja streptomicina (Selman Waksman leta 1943) zanjo ni bilo zdravila.[98] Bakterija pa je kmalu razvila odpornost. Od takrat so uporabljali zdravila, kot sta izoniazid in rifampin. M. tuberculosis razvija odpornost proti zdravilom s spontanimi mutacijami v svojem genomu. Odpornost proti enemu od njih je pogosta, zato se običajno zdravi z več kot enim zdravilom. Obsežno odporna tuberkuloza (XDR-TB) je TB, ki je odporna proti drugi generaciji zdravil.[97][99]

Odpornost bakterije Mycobacterium tuberculosis proti izoniazidu, rifampicinu in drugim zdravilom je klinično vse resnejši izziv. (Za več o tem glejte stran Tuberkuloza.)

Preventiva

Smotrna raba antibiotikov lahko zaradi disbakterioze zmanjša možnosti za razvoj oportunističnih (priložnostnih) okužb z bakterijami, odpornimi proti antibiotikom. Naš imunski sistem lahko manjše bakterijske okužbe ozdravi sam. Če mu za to damo priložnost, brez zanašanja na antibiotike, bo manj verjetno, da mikrob postane imun ali odporen proti antibiotikom. Pomembno je tudi, da se zavedamo, da antibiotiki virusnih okužb ne zdravijo. Če po nepotrebnem jemljemo antibiotik, da bi ozdravili virusno okužbo, ima lahko za posledico odpornosti proti antibiotikom[100] Ena od raziskav je uporabo fluorokinolonov jasno povezala z okužbami s Clostridium difficile, ki je glavni vzrok za pojave driske v bolnicah v ZDA[101] in velik vzrok za smrti po celem svetu.[102]

Mission Critical: Preprečevanje odpornosti proti antibiotikom (poročilo CDC, 2014)

Cepiva z odpornostjo nimajo problema, saj jačajo lastno sposobnost telesa; antibiotik deluje neodvisno od lastne obrambe mehanizma. Lahko pa z evolucijo pride do novih sevov, ki se imunosti zaradi cepljenja izogibajo; tako je za gripo vsako leto potrebno novo cepivo.

Cepiva proti stafilokokom so teoretično gledano obetavna, vendar imajo omejeno učinkovitost, zaradi imunoloških razlik med vrstami bakterij Staphylococcus in omejenega trajanja učinkovitosti proizvedenih protiteles. Učinkovitejša cepiva se ta čas razvijajo in preverjajo.[103]

Avstralska organizacija za znanstvene in industrijske raziskave (CSIRO), zavedajoč se, da je treba zmanjšati uporabe antibiotikov, dela v dveh smereh. Ena od alternativ, kako preprečiti bolezni, je živalski krmi namesto antibiotikov dodajati citokine.[104] Ti proteini v telesu živali nastajajo "naravno" po bolezni in, ker niso antibiotiki, k problemu odpornosti proti antibiotikom ne prispevajo. Preizkusi s citokini so tudi pokazali, da njih raba tudi, tako kot raba antibiotikov doslej, spodbuja rast živali, vendar brez slabih posledic ne-terapevtske uporabe antibiotikov. Citokini lahko omogočijo stopnje rasti živali, ki so jih tradicionalno skušali doseči z uporabo antibiotikov, vendar brez prispevka k odpornosti proti antibiotikom, do katere zaradi ne-terapevtske uporabe antibiotikov prihaja v živinoreji. Poleg tega CSIRO raziskuje možna cepiva za bolezni.[104]

Zdravljenje z bakteriofagi

Pristop s terapijo z bakteriofagi so obsežno raziskovali, uporablja se kot terapevtsko sredstvo že več kot 60 let, zlasti v Sovjetski zvezi; predstavlja potencialno pomemben, trenutno pa nerazvit pristop k zdravljenju bakterijskih bolezni.[105] Terapijo z bakteriofagi se je v ZDA pogosto uporabljalo vse do odkritja antibiotikov v začetku štiridesetih let. Bakteriofagi (tudi samo fagi) so virusi, ki napadejo bakterijske celice in ki v primeru litičnih bakteriogfagov, ogrožajo presnovo bakterij in ​​povzročajo njih razpad. Pri terapiji z bakteriofagi gre za terapevtsko uporabo litičnih bakteriofagov za zdravljenje patogenih bakterijskih okužb.[106][107][108]

Zaradi problema z multirezistentnimi patogeni predstavlja terapija z bakteriofagi dandanes pomembno alternativo antibiotikom. Pregled spletnih študij, ki obravnavajo terapevtske uporabe bakteriofagov v letih 1966-1996 in nekaj najnovejših tekočih projektov na področju zdravljenja s fagi, je pokazala: fagi se uporabljajo lokalno, peroralno ali sistemsko v poljskih in ruskih raziskavah. Po teh študijah naj bi bil odstotek uspešnosti 80‒95 %, z malo gastrointestinalnih ali alergijskih stranskih učinkov. Tudi britanske raziskave so pokazale tudi znatno učinkovitost fagov proti bakterijam E. coli, Acinetobacter spp., Pseudomonas spp. in Staphylococcus aureus. Študije v ZDA so se ukvarjale z izboljšavami v bio dostopnosti bakteriofagov. Zdravljenje z bakteriofagi se lahko izkaže kot pomembna alternativa antibiotikom pri zdravljenju bolezni, ki jih povzročajo multirezistentni patogeni.[109]

Odkritje strukture virusnega proteina PlyC je omogočilo razumeti razloge, zakaj virus lahko mori obsežen spekter patogenih bakterij.[110]

Raziskave

Razvojne perspektive

Od odkritja antibiotikov dalje je znanstvenikom uspevalo, nova zdravila odkrivati zadosti hitro, da je bilo mogoče zdraviti bolezni, katerih vzrok so bile bakterije, ki so postale odporne proti starejšim antibiotikom; ob začetku 20. stoletja pa se je razvoj zaskrbljujoče upočasnil, tako da za resno bolne bolnike lahko da ni več zdravil, ki bi učinkovala.[111] Dodaten problem je, da zdravniki zaradi povečanega tveganja za škodljive okužbe morebiti neradi opravljajo rutinske operativne posege.[112] Alternativna zdravljenja imajo lahko resne neželene učinke, tako lahko zdravljenje multirezistentne tuberkuloze povzroči gluhost in norost[113] Možna kriza, ki je pred nami, je posledica občutno zmanjšanih raziskav in razvoja v industriji.[114] Nizka raven naložb v raziskave antibiotikov je še dodatno poslabšala razmere.[114]

V ZDA so farmacevtska podjetja in administracija predsednika Baracka Obame predlagale, da se standarde, po katerih FDA odobrava antibiotike proti odpornim organizmom, spremeni.[112][115] Državni zdravstveni instituti ZDA (NIH ‒ National Institutes of Health) načrtujejo financiranje novega raziskovalnega omrežja za to vprašanje v višini 62 milijonov $ za obdobje 2013-2019.[116] Na osnovi polnomočij iz Zakona o pripravljenost na pandemije in vse nevarnosti iz leta 2006, je Ministrstvo za zdravje ZDA napovedalo, da bo skupaj s podjetjem GlaxoSmithKline porabilo 40 do 200 milijonov $ za raziskave in razvoj novih antibiotikov.[117]

Mehanizem

V raziskavah, objavljenem 17. oktobra 2008 v reviji Cell] je ekipa znanstvenikov identificirala mesto v bakteriji, na katerega antibiotik miksopironin osredotoča svoj napad, in pojasnila, zakaj je napad uspešen. Miksopironin se veže na ključni encim v bakteriji, na RNA polimerazo, in ga inhibira. Miksopironin spreminja strukturo segmenta switch-2 segmentu v encimu, s čimer zavira branje in prenos DNA zapisa. S tem RNA-polimerazi preprečuje, da bi predala genetsko informacijo ribosomom, tako da bakterija umre.[118]

Leta 2012 je skupina raziskovalcev na Univerzi v Leipzigu prilagodila peptid, ki ga je najti v čebelah. Peptid učinkuje proti 37 vrstam bakterij.[119]

Eden od glavnih vzrokov za odpornost proti antibiotikom je povečano črpanje mikrobnih transporterjev ABC, kar zmanjšuje učinkovito koncentracijo drog znotraj celice. Inhibitorje ABC transporterjev, ki se lahko uporablja v kombinaciji z obstoječimi proti-sredstev, se trenutno klinično preizkuša; na voljo so za terapevtske režime.[120]

Aplikacije

Odpornost proti antibiotikom je pomembno orodje za genetski inženiring. Plazmid, ki poleg za raziskave zanimivih genov vsebuje tudi gene odpornosti proti antibiotikom, zagotavlja raziskovalcu, da bodo bakterije po razmnoževanju vsebovale le kopije s plazmidi za preživetje. Tako je mogoče zagotoviti, da nasledniki bakterije vsebujejo gen, ki ga je mogoče manipulirati.

Najpogosteje se v genskem inženiringu uporabljajo na splošno »starejši« antibiotiki, ki za klinično prakso več ali manj niso več zanimivi. Med njimi so:

V industriji uporaba odpornosti proti antibiotikom ni zaželena, ker bi za gojenje bakterijskih kultur bile potrebne velike količine antibiotikov. Namesto tega se raje uporablja auksotropne seve bakterij (in plazmide z nadomeščanjem funkcije).

Opombe

  1. ↑ »Antibiotic Resistance Questions & Answers«. Get Smart: Know When Antibiotics Work. Centers for Disease Control and Prevention, USA. 30. junij 2009. Pridobljeno 20. marca 2013.
  2. ↑ 2,0 2,1 Zainuddin, Z.F.; Dale, J.W. (1990). »Does Mycobacterium tuberculosis have plasmids?«. Tubercle. Elsevier BV. 71 (1): 43–49. doi:10.1016/0041-3879(90)90060-l. ISSN 0041-3879. PMID 2115217.
  3. ↑ »A Balancing Act: Efflux/Influx in Mycobacterial Drug Resistance«. Aac.asm.org. 18. maj 2009. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 6. aprila 2016. Pridobljeno 12. marca 2013.
  4. ↑ D'Costa et al. 2011, str. ;457461.
  5. ↑ Donadio et al. 2010, str. ;423430.
  6. ↑ Caldwell & Lindberg 2011.
  7. ↑ Hawkey & Jones 2009, str. ;i3-i10..
  8. ↑ »Use of antimicrobials outside human medicine and resultant antimicrobial resistance in humans«. Svetovna zdravstvena organizacija. Januar 2002. Arhivirano iz spletišča dne 13. maja 2004. Pridobljeno 23. novembra 2013.
  9. ↑ Ferber, Dan (4. januar 2002). »Livestock Feed Ban Preserves Drugs' Power«. Science. 295 (5552): 27–28. doi:10.1126/science.295.5552.27a. PMID 11778017.
  10. ↑ 10,0 10,1 Mathew, AG; Cissell, R; Liamthong, S (2007). »Antibiotic resistance in bacteria associated with food animals: a United States perspective of livestock production«. Foodborne Pathog. Dis. 4 (2): 115–33. doi:10.1089/fpd.2006.0066. PMID 17600481.
  11. ↑ CDC. »Antibiotic Resistance Questions & Answers« [Are antibacterial-containing products (soaps, household cleaners, etc.) better for preventing the spread of infection? Does their use add to the problem of resistance?]. Atlanta, Georgia, USA.: Centers for Disease Control and Prevention. Arhivirano iz spletišča dne 8. novembra 2009. Pridobljeno 17. novembra 2009.
  12. ↑ Larsson, DG.; Fick, J. (Januar 2009). »Transparency throughout the production chain -- a way to reduce pollution from the manufacturing of pharmaceuticals?«. Regul Toxicol Pharmacol. 53 (3): 161–3. doi:10.1016/j.yrtph.2009.01.008. PMID 19545507.
  13. ↑ Healthcare-associated Infections
  14. ↑ »Antibiotic resistance«. Sciencedaily.com. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 30. aprila 2013. Pridobljeno 12. junija 2013.
  15. ↑ Tacconelli, E; De Angelis, G; Cataldo, MA; Pozzi, E; Cauda, R (Januar 2008). »Does antibiotic exposure increase the risk of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolation? A systematic review and meta-analysis«. J. Antimicrob. Chemother. 61 (1): 26–38. doi:10.1093/jac/dkm416. PMID 17986491.
  16. ↑ Muto, CA.; Jernigan, JA.; Ostrowsky, BE.; Richet, HM.; Jarvis, WR.; Boyce, JM.; Farr, BM. (Maj 2003). »SHEA guideline for preventing nosocomial transmission of multidrug-resistant strains of Staphylococcus aureus and enterococcus«. Infect Control Hosp Epidemiol. 24 (5): 362–86. doi:10.1086/502213. PMID 12785411.
  17. ↑ Vonberg, Dr Ralf-Peter. »Clostridium difficile: a challenge for hospitals«. European Center for Disease Prevention and Control. Institute for Medical Microbiology and Hospital Epidemiology: IHE. Arhivirano iz spletišča dne 11. junija 2009. Pridobljeno 27. julija 2009.
  18. ↑ Kuijper, EJ; van Dissel, J.; Wilcox, MH (Avgust 2007). »Clostridium difficile: changing epidemiology and new treatment options«. Current Opinion in Infectious Diseases. 20 (4): 376–83. doi:10.1097/QCO.0b013e32818be71d. PMID 17609596.
  19. ↑ Ronald Eccles; Olaf Weber, ur. (2009). Common cold (Online-Ausg. izd.). Basel: Birkhäuser. str. 240. ISBN 978-3-7643-9894-1.
  20. ↑ 20,0 20,1 20,2 Wright, GD (Oktober 2010). »Antibiotic resistance in the environment: a link to the clinic?«. Current Opinion in Microbiology. 13 (5): 589–594. doi:10.1016/j.mib.2010.08.005. PMID 20850375.
  21. ↑ »Mutations are random«. University of California. Pridobljeno 14. avgusta 2011.
  22. ↑ Richard William Nelson. Darwin, Then and Now: The Most Amazing Story in the History of Science, iUniverse, 2009, p. 294
  23. ↑ Umbreit, Wayne W. (1970). Advances in Applied Microbiology. Zv. 11. Academic Press. str. 80.
  24. ↑ Pollock, M.R. (14. oktober 1967). »Origin and Function of Penicillinase: a Problem in Biochemical Evolution«. British Medical Journal: 76.
  25. ↑ 25,0 25,1 New Scientist, Jun 8, 1972, p. 546
  26. ↑ 26,0 26,1 New Scientist, Feb 11, 1989, p. 34
  27. ↑ Pollock, p. 77
  28. ↑ Abigail A. Salyers, Dixie D. Whitt. Revenge of the microbes: how bacterial resistance is undermining the antibiotic miracle, ASM Press, 2005, p. 34
  29. ↑ Arnold, SR; Straus, SE (2005). Arnold, Sandra R (ur.). »Interventions to improve antibiotic prescribing practices in ambulatory care«. Cochrane Database of Systematic Reviews (4): CD003539. doi:10.1002/14651858.CD003539.pub2. PMID 16235325.
  30. ↑ McNulty, CA; Boyle, P; Nichols, T; Clappison, P; Davey, P (Avgust 2007). »The public's attitudes to and compliance with antibiotics«. J. Antimicrob. Chemother. 60 Suppl 1: i63–168. doi:10.1093/jac/dkm161. PMID 17656386.
  31. ↑ Ronald Eccles; Olaf Weber, ur. (2009). Common cold (Online-Ausg. izd.). Basel: Birkhäuser. str. 234. ISBN 978-3-7643-9894-1.
  32. ↑ Pechère, JC (september 2001). »Patients' interviews and misuse of antibiotics«. Clin. Infect. Dis. 33 Suppl 3: S170–173. doi:10.1086/321844. PMID 11524715.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  33. ↑ Costelloe, Ceire; Metcalfe, Chris; Lovering, Andrew; Mant, David; Hay, Alastair D (Maj 2010). »Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis«. BMJ. BMJ. 340: c2096. doi:10.1136/bmj.c2096. Pridobljeno 3. novembra 2011.
  34. ↑ Li, JZ; Winston, LG; Moore, DH; Bent, S (september 2007). »Efficacy of short-course antibiotic regimens for community-acquired pneumonia: a meta-analysis«. Am. J. Med. 120 (9): 783–90. doi:10.1016/j.amjmed.2007.04.023. PMID 17765048.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  35. ↑ Bignardi, G.E. (31. avgust 1998). »Risk factors for Clostridium difficile infection«. Journal of Hospital Infection. 40 (1): 1–15. doi:10.1016/S0195-6701(98)90019-6. PMID 9777516.
  36. ↑ Runyon, BA; McHutchison, JG; Antillon, MR; Akriviadis, EA; Montano, AA (Junij 1991). »Short-course versus long-course antibiotic treatment of spontaneous bacterial peritonitis. A randomized controlled study of 100 patients«. Gastroenterology. 100 (6): 1737–42. PMID 2019378.
  37. ↑ Singh, Nina; PAUL, ROGERS; CHARLES W., ATWOOD; MARILYN M., WAGENER; VICTOR L., YU (Avgust 2000). »Short-course Empiric Antibiotic Therapy for Patients with Pulmonary Infiltrates in the Intensive Care Unit A Proposed Solution for Indiscriminate Antibiotic Prescription«. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 162 (2): 505–511. doi:10.1164/ajrccm.162.2.9909095. PMID 10934078.
  38. ↑ Gleisner, Ana L.M.; Argenta, Rodrigo; Pimentel, Marcelo; Simon, Tatiana K; Jungblut, Carlos F.; Petteffi, Leonardo; de Souza, Rafael M.; Sauerssig, Mauricio; Kruel, Cleber D.P.; Machado, A.R. (30. april 2004). »Infective complications according to duration of antibiotic treatment in acute abdomen«. International Journal of Infectious Diseases. 8 (3): 155–162. doi:10.1016/j.ijid.2003.06.003. PMID 15109590.
  39. ↑ Pichichero, Michael E.; Cohen, Robert (Julij 1997). »Shortened course of antibiotic therapy for acute otitis media, sinusitis and tonsillopharyngitis.[Review]«. Pediatric Infectious Disease Journal. 16 (7): 680–695. doi:10.1097/00006454-199707000-00011. PMID 9239773.
  40. ↑ Dellinger, E. P.; Wertz, M. J.; Lennard, E. S.; Oreskovich, M. R. (1. januar 1986). »Efficacy of Short-Course Antibiotic Prophylaxis After Penetrating Intestinal Injury: A Prospective Randomized Trial«. Archives of Surgery. 121 (1): 23–30. doi:10.1001/archsurg.1986.01400010029002. PMID 3942496.
  41. ↑ Perez-Gorricho, B; Ripoll, M (1. marec 2003). »Does short-course antibiotic therapy better meet patient expectations?«. International Journal of Antimicrobial Agents. 21 (3): 222–228. doi:10.1016/S0924-8579(02)00360-6. PMID 12636982.
  42. ↑ Keren, R.; Chan, E. (1. maj 2002). »A Meta-analysis of Randomized, Controlled Trials Comparing Short- and Long-Course Antibiotic Therapy for Urinary Tract Infections in Children«. Pediatrics. 109 (5): e70–e70. doi:10.1542/peds.109.5.e70. PMID 11986476.
  43. ↑ Casey, Janet R.; Pichichero, Michael E (Oktober 2005). »Metaanalysis of Short Course Antibiotic Treatment for Group A Streptococcal Tonsillopharyngitis«. 24 (10): 909–917. {{navedi časopis}}: Sklic journal potrebuje|journal= (pomoč)
  44. ↑ McCormack, J.; Allan, G.M. (2. februar 2012). »A prescription for improving antibiotic prescribing in primary care«. BMJ (Clinical research ed.). 344: d7955. doi:10.1136/bmj.d7955. PMID 22302779.
  45. ↑ »Should you stop an antibiotic course early?« (PDF). Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 17. maja 2013. Pridobljeno 12. marca 2013.
  46. ↑ Marc Bonten, MD; Eijkman-Winkler Institute for Medical Microbiology, Infectious Diseases, and Inflammation; Utrecht, the Netherland | http://hicsigwiki.asid.net.au/images/4/41/Should_you_stop_an_antibiotic_course_early_if_you_feel_better_R._Everts.pdf Arhivirano 2013-05-17 na Wayback Machine.
  47. ↑ Pechère, JC; Hughes, D; Kardas, P; Cornaglia, G (Marec 2007). »Non-compliance with antibiotic therapy for acute community infections: a global survey«. Int. J. Antimicrob. Agents. 29 (3): 245–53. doi:10.1016/j.ijantimicag.2006.09.026. PMID 17229552.
  48. ↑ Kardas, P (Marec 2007). »Comparison of patient compliance with once-daily and twice-daily antibiotic regimens in respiratory tract infections: results of a randomized trial«. J. Antimicrob. Chemother. 59 (3): 531–6. doi:10.1093/jac/dkl528. PMID 17289766.
  49. ↑ Thomas, JK; Forrest, A; Bhavnani, SM; Hyatt, JM; Cheng, A; Ballow, CH; Schentag, JJ (Marec 1998). »Pharmacodynamic Evaluation of Factors Associated with the Development of Bacterial Resistance in Acutely Ill Patients during Therapy«. Antimicrob. Agents Chemother. 42 (3): 521–7. PMC 105492. PMID 9517926.
  50. ↑ Girou, E; Legrand, P; Soing-Altrach, S; in sod. (Oktober 2006). »Association between hand hygiene compliance and methicillin-resistant Staphylococcus aureus prevalence in a French rehabilitation hospital«. Infect Control Hosp Epidemiol. 27 (10): 1128–30. doi:10.1086/507967. PMID 17006822.
  51. ↑ Swoboda, SM; Earsing, K; Strauss, K; Lane, S; Lipsett, PA (Februar 2004y). »Electronic monitoring and voice prompts improve hand hygiene and decrease nosocomial infections in an intermediate care unit«. Crit. lajša javno zdravstveno krizo Care Med. 32 (2): 358–63. doi:10.1097/01.CCM.0000108866.48795.0F. PMID 14758148.
  52. ↑ Farmer, Paul E., Bruce Nizeye, Sara Stulac, and Salmaan Keshavjee. 2006. Structural Violence and Clinical Medicine. PLoS Medicine, 1686-1691.
  53. ↑ Hersom, Matt. »Application of Ionophores in Cattle Diets« (PDF). AN285 Department of Animal Sciences. University of Florida IFAS Extension. Pridobljeno 14. marca 2013.
  54. ↑ American Veterinary Association. »MRSA: Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus and Animals (FAQ)«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 20. januarja 2015. Pridobljeno 14. marca 2013.
  55. ↑ »Biohazard report« (PDF). Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 3. maja 2012. Pridobljeno 23. novembra 2013.
  56. ↑ APHIS. »Clostridium difficile on U.S. Swine Operations« (PDF). Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 29. oktobra 2013. Pridobljeno 24. oktobra 2013.
  57. ↑ Schneider, K; Garrett, L (19. junij 2009). »Non-therapeutic Use of Antibiotics in Animal Agriculture, Corresponding Resistance Rates, and What Can be Done About It«. Center for Global Development. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 14. marca 2013. Pridobljeno 23. novembra 2013.
  58. ↑ Castanon, J.I. (2007). »History of the use of antibiotic as growth promoters in European poultry feeds«. Poult. Sci. 86 (11): 2466–71. doi:10.3382/ps.2007-00249. PMID 17954599.
  59. ↑ Bengtsson, B.; Wierup, M. (2006). »Antimicrobial resistance in Scandinavia after ban of antimicrobial growth promoters«. Anim. Biotechnol. 17 (2): 147–56. doi:10.1080/10495390600956920. PMID 17127526.
  60. ↑ Sapkota, AR; Lefferts, LY; McKenzie, S; Walker, P (Maj 2007). »What Do We Feed to Food-Production Animals? A Review of Animal Feed Ingredients and Their Potential Impacts on Human Health«. Environ. Health Perspect. 115 (5): 663–70. doi:10.1289/ehp.9760. PMC 1867957. PMID 17520050.
  61. ↑ Baker, R (2006). »Health management with reduced antibiotic use-the U.S. experience«. Anim. Biotechnol. 17 (2): 195–205. doi:10.1080/10495390600962274. PMID 17127530.
  62. ↑ »Executive summary from the UCS report "Hogging It: Estimates of Antimicrobial Abuse in Livestock"«. Union of Concerned Scientists. Januar 2001. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 17. marca 2008. Pridobljeno 23. novembra 2013.
  63. ↑ Nelson, JM.; Chiller, TM.; Powers, JH.; Angulo, FJ. (april 2007). »Fluoroquinolone-resistant Campylobacter species and the withdrawal of fluoroquinolones from use in poultry: a public health success story« (PDF). Clin Infect Dis. 44 (7): 977–80. doi:10.1086/512369. PMID 17342653.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)[mrtva povezava]
  64. ↑ »US Senate Bill S. 549: Preservation of Antibiotics for Medical Treatment Act of 2007«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 8. junija 2011. Pridobljeno 23. novembra 2013.
  65. ↑ »US House Bill H.R. 962:Preservation of Antibiotics for Medical Treatment Act of 2007«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 8. junija 2011. Pridobljeno 23. novembra 2013.
  66. ↑ Gever, John (23. marec 2012). »FDA Told to Move on Antibiotic Use in Livestock«. MedPage Today. Pridobljeno 24. marca 2012.
  67. ↑ Harris, Gardiner (11. april 2012). »U.S. Tightens Rules on Antibiotics Use for Livestock«. The New York Times. Pridobljeno 12. aprila 2012.
  68. ↑ »FDA's Strategy on Antimicrobial Resistance-Questions and Answers«. U.S. Food and Drug Administration. 11. april 2012. Pridobljeno 12. aprila 2012. »Judicious use« is using an antimicrobial drug appropriately and only when necessary; Based on a thorough review of the available scientific information, FDA recommends that use of medically important antimicrobial drugs in food-producing animals be limited to situations where the use of these drugs is necessary for ensuring animal health, and their use includes veterinary oversight or consultation. FDA believes that using medically important antimicrobial drugs to increase production in food-producing animals is not a judicious use.
  69. ↑ 69,0 69,1 Martinez, J. L., & Olivares, J. (2012). Envrironmental Pollution By Antibiotic Resistance Genes. In P. L. Keen, & M. H. Montforts, Antimicrobial Resistance in the Environment (pp. 151- 171). Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons.
  70. ↑ Pruden, A., & Arabi, M. (2012). Quantifying Anthropogenic Impacts on Environmental Reservoirs of Antibiotic Resistance. In P. L. Keen, & M. H. Montforts, Antimicrobial Resistance in the Environment (pp. 173-202). Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons.
  71. ↑ Ochiai, K.; Yamanaka, T; Kimura, K; Sawada, O (1959). »Inheritance of drug resistance (and its transfer) between Shigella strains and Between Shigella and E.coli strains«. Hihon Iji Shimpor, (v japonščini). 34: 1861.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: dodatno ločilo (povezava)
  72. ↑ Li, X; Nikadio, H (2009). »Efflux-Mediated Drug Resistance in Bacteria: an Update«. Drug. 69 (12): 1555–623. doi:10.2165/11317030-000000000-00000. PMC 2847397. PMID 19678712.
  73. ↑ Morita, Y; Kodama, K; Shiota, S; Mine, T; Kataoka, A; Mizushima, T; Tsuchiya, T (Julij 1998). »NorM, a Putative Multidrug Efflux Protein, of Vibrio parahaemolyticus and Its Homolog in Escherichia coli«. Antimicrob. Agents Chemother. 42 (7): 1778–82. PMC 105682. PMID 9661020.
  74. ↑ Robicsek, A; Jacoby, GA; Hooper, DC (Oktober 2006). »The worldwide emergence of plasmid-mediated quinolone resistance«. Lancet Infect Dis. 6 (10): 629–40. doi:10.1016/S1473-3099(06)70599-0. PMID 17008172.
  75. ↑ Cirz, RT; Chin, JK; Andes, DR; de Crécy- Lagard, V; Craig, WA; Romesberg, FE (2005). »Inhibition of Mutation and Combating the Evolution of Antibiotic Resistance«. PLoS Biol. 3 (6): e176. doi:10.1371/journal.pbio.0030176. PMC 1088971. PMID 15869329.
  76. ↑ Chan, CX; Beiko, RG; Ragan, MA (Avgust 2011). »Lateral Transfer of Genes and Gene Fragments in Staphylococcus Extends beyond Mobile Elements«. J Bacteriol. 193 (15): 3964–3977. doi:10.1128/JB.01524-10. PMC 3147504. PMID 21622749.
  77. ↑ »CDC: Get Smart: Know When Antibiotics Work«. Cdc.gov. Pridobljeno 12. junija 2013.
  78. ↑ »APUA: General Background: Antibiotic Resistance, A Societal Problem«. Tufts.edu. Pridobljeno 12. junija 2013.
  79. ↑ Bozdogan, B. Ü.; Esel, D.; Whitener, C.; Browne, F. A.; Appelbaum, P. C. (2003). »Antibacterial susceptibility of a vancomycin-resistant Staphylococcus aureus strain isolated at the Hershey Medical Center«. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 52 (5): 864–868. doi:10.1093/jac/dkg457. PMID 14563898. uredi
  80. ↑ Xie, Jian; Pierce, Joshua G.; James, Robert C.; Okano, Akinori; Boger, Dale L. (2011). »A Redesigned Vancomycin Engineered for Dual d-Ala-d-Ala and d-Ala-d-Lac Binding Exhibits Potent Antimicrobial Activity Against Vancomycin-Resistant Bacteria«. J. Am. Chem. Soc. 133 (35): 13946–9. doi:10.1021/ja207142h. PMC 3164945. PMID 21823662.
  81. ↑ Tsiodras, Sotirios; Gold, Howard S; Sakoulas, George; Eliopoulos, George M; Wennersten, Christine; Venkataraman, Lata; Moellering, Robert C; Ferraro, Mary Jane (Julij 2001). »Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus«. The Lancet. 358 (9277): 207–208. doi:10.1016/S0140-6736(01)05410-1. PMID 11476839.
  82. ↑ Boyle-Vavra, S; Daum, RS (2007). »Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: the role of Panton-Valentine leukocidin«. Lab. Invest. 87 (1): 3–9. doi:10.1038/labinvest.3700501. PMID 17146447.
  83. ↑ Maree, CL; Daum, RS; Boyle-Vavra, S; Matayoshi, K; Miller, LG (2007). »Community-associated Methicillin-resistant Staphylococcus aureus Isolates and Healthcare-Associated Infections«. Emerging Infect. Dis. 13 (2): 236–42. doi:10.3201/eid1302.060781. PMC 2725868. PMID 17479885.
  84. ↑ »Group A Streptococcal (GAS) Disease (strep throat, necrotizing fasciitis, impetigo) -- Frequently Asked Questions«. Centers for Disease Control and Prevention. 11. oktober 2005. Arhivirano iz spletišča dne 19. decembra 2007. Pridobljeno 11. decembra 2007.
  85. ↑ 85,0 85,1 Albrich, W; Monnet, DL; Harbarth, S (2004). »Antibiotic selection pressure and resistance in Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes«. Emerging Infect. Dis. 10 (3): 514–7. doi:10.3201/eid1003.030252. PMC 3322805. PMID 15109426.
  86. ↑ Hidron, AI; Edwards, JR; Patel, J; Horan, Teresa C.; Sievert, Dawn M.; Pollock, Daniel A.; Fridkin, Scott K.; in sod. (november 2008). »NHSN annual update: antimicrobial-resistant pathogens associated with healthcare-associated infections: annual summary of data reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006-2007«. Infect Control Hosp Epidemiol. 29 (11): 996–1011. doi:10.1086/591861. PMID 18947320.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  87. ↑ Poole,, K. (2004). »Efflux-mediated multiresistance in Gram-negative bacteria«. Clinical Microbiology and Infection. 10 (1): 12–26. doi:10.1111/j.1469-0691.2004.00763.x. PMID 14706082.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: dodatno ločilo (povezava)
  88. ↑ »Active Starvation Responses Mediate Antibiotic Tolerance in Biofilms and Nutrient-Limited Bacteria«. Sciencemag.org. Pridobljeno 12. marca 2013.
  89. ↑ Gerding, D.N.; Johnson, S.; Peterson, L.R.; Mulligan, M.E.; Silva, J. Jr. (1995). »Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis« (PDF). Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 16 (8): 459–477. doi:10.1086/648363. PMID 7594392. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 29. junija 2014. Pridobljeno 23. novembra 2013.
  90. ↑ McDonald, L (2005). »Clostridium difficile: responding to a new threat from an old enemy« (PDF). Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 26 (8): 672–5. doi:10.1086/502600. PMID 16156321.
  91. ↑ Johnson, S.; Samore, M.H.; Farrow, K.A; in sod. (1999). »Epidemics of diarrhea caused by a clindamycin-resistant strain of Clostridium difficile in four hospitals«. New England Journal of Medicine. 341 (23): 1645–1651. doi:10.1056/NEJM199911253412203. PMID 10572152. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 3. marca 2009. Pridobljeno 23. novembra 2013.
  92. ↑ Loo, V; Poirier, L; Miller, M; in sod. (2005). »A predominantly clonal multi-institutional outbreak of Clostridium difficile-associated diarrhea with high morbidity and mortality«. N Engl J Med. 353 (23): 2442–9. doi:10.1056/NEJMoa051639. PMID 16322602.
  93. ↑ »Acinetobacter baumannii infections among patients at military medical facilities treating injured U.S. service members, 2002-2004«. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 53 (45): 1063–6. 2004. PMID 15549020.
  94. ↑ »Medscape abstract on Acinetobacter baumannii: Acinetobacter baumannii: An Emerging Multidrug-resistant Threat«. membership only website
  95. ↑ url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3075864/
  96. ↑ »Antimicrobial Resistance Still Poses a Public Health Threat: A Conversation With Edward J. Septimus, MD, FIDSA, FACP, FSHEA, Clinical Professor of Internal Medicine at Texas A&M Health Science Center«. Agency for Healthcare Research and Quality. 17. april 2013. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 28. septembra 2013. Pridobljeno 26. septembra 2013.
  97. ↑ 97,0 97,1 »Extensively drug-resistant tuberculosis : Current Opinion in Infectious Diseases«. Journals.lww.com. doi:10.1097/QCO.0b013e3283229fab. Pridobljeno 12. marca 2013.
  98. ↑ »History of Tuberculosis-Karger Publishers«. Karger.com. 20. februar 1998. Pridobljeno 12. marca 2013.
  99. ↑ »Drug Discovery Today: Disease Mechanisms-Transmission of MDR tuberculosis«. ScienceDirect.com. 6. oktober 2010. Pridobljeno 12. marca 2013.
  100. ↑ »Evolution of Antibiotic Resistance«. PBS.org. WGBH Educational Foundation and Clear Blue Sky Productions, Inc. Pridobljeno 11. junija 2013.
  101. ↑ McCusker, ME; Harris, AD; Perencevich, E; Roghmann, MC (2003). »Fluoroquinolone Use and Clostridium difficile-Associated Diarrhea«. Emerging Infect. Dis. 9 (6): 730–3. doi:10.3201/eid0906.020385. PMC 3000134. PMID 12781017.
  102. ↑ Frost, F; Craun, GF; Calderon, RL (1998). »Increasing hospitalization and death possibly due to Clostridium difficile diarrheal disease«. Emerging Infect. Dis. 4 (4): 619–25. doi:10.3201/eid0404.980412. PMC 2640242. PMID 9866738.
  103. ↑ »Immunity, Infectious Diseases,and Pandemics-What You Can Do«. HomesteadSchools.com. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 3. decembra 2013. Pridobljeno 12. junija 2013.
  104. ↑ 104,0 104,1 »Science,Technology,genetics,research on biotechnology: December 2009«. Biotechnolo.blogspot.com. Pridobljeno 12. junija 2013.
  105. ↑ DOI: 10.3389/fmicb.2012.00238
    This citation will be automatically completed in the next few minutes. You can jump the queue or ročna razširitev
  106. ↑ Chanishvili, N; Chanishvili, T; Tediashvili, M.; Barrow, P.A. (2001). »Phages and their application against drug-resistant bacteria«. J. Chem. Technol. Biotechnol. 76 (7): 689–699. doi:10.1002/jctb.438. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 21. novembra 2018. Pridobljeno 23. novembra 2013. {{navedi časopis}}: Prezrt neznani parameter |datum-arhiva= (pomoč); Prezrt neznani parameter |datum-dostopa= (pomoč); Prezrt neznani parameter |url-arhiva= (pomoč)
  107. ↑ Jikia, D.; Chkhaidze, N.; Imedashvili, E.; Mgaloblishvili, I.; Tsitlanadze, G.; Katsarava, R.; Glenn Morris, J.; Sulakvelidze, Alexander (2005). »The use of a novel biodegradable preparation capable of the sustained release of bacteriophages and ciprofloxacin, in the complex treatment of multidrug-resistant Staphylococcus aureus-infected local radiation injuries caused by exposure to Sr90«. Clinical & Experimental Dermatology. 30 (1): 23–6. doi:10.1111/j.1365-2230.2004.01600.x. PMID 15663496.[mrtva povezava]
  108. ↑ Weber-Dabrowska, B; Mulczyk, M; Górski, A (Junij 2003). »Bacteriophages as an efficient therapy for antibiotic-resistant septicemia in man«. Transplant. Proc. 35 (4): 1385–6. doi:10.1016/S0041-1345(03)00525-6. PMID 12826166.
  109. ↑ Mathur, MD; Vidhani, S; Mehndiratta, PL; Bhalla, P; Reddy, B S N (2003). »Bacteriophage therapy: an alternative to conventional antibiotics«. J Assoc Physicians India. 51 (8): 593–6. doi:10.1258/095646202760159701. PMID 12194741.
  110. ↑ Scientists discover possible antibiotics alternative - Australian Broadcasting Corporation|Retrieved 29 July 2012.
  111. ↑ »CMO Annual Report« (PDF). Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 1. aprila 2014. Pridobljeno 23. novembra 2013.
  112. ↑ 112,0 112,1 Obama Administration Seeks To Ease Approvals For Antibiotics : Shots - Health News : NPR
  113. ↑ Moldova Grapples With Whether To Isolate TB Patients : NPR
  114. ↑ 114,0 114,1 Walsh, Fergus. »BBC News-Antibiotics resistance 'as big a risk as terrorism' - medical chief«. Bbc.co.uk. Pridobljeno 12. marca 2013.
  115. ↑ FDA under pressure to relax drug rules : Nature News & Comment
  116. ↑ NIH to fund clinical research network on antibacterial resistance
  117. ↑ PHE
  118. ↑ Mukhopadhyay, J.; Das, K.; Ismail, S.; Koppstein, D.; Jang, M.; in sod. (2008). »The RNA polymerase "switch region" is a target for inhibitors«. Cell. 135 (2): 295–307. doi:10.1016/j.cell.2008.09.033. PMC 2580802. PMID 18957204.
  119. ↑ »Modified Bee Peptide Slays Deadly Bacteria | Chemical & Engineering News«. Cen.acs.org. 29. maj 2012. Pridobljeno 12. marca 2013.
  120. ↑ Ponte-Sucre, A, ur. (2009). ABC Transporters in Microorganisms. Caister Academic Press. ISBN 978-1-904455-49-3.

Sklici

Knjige
Revije

Zunanje povezave

Read other articles:

Division I 1978-1979

Division I 1978-1979 Competizione Pro League Sport Calcio Edizione 76ª Organizzatore URBSFA/KBVB Date dal settembre 1978al maggio 1979 Luogo  Belgio Partecipanti 18 Risultati Vincitore Beveren(1º titolo) Retrocessioni RAA Louviéroise, KV Kortrijk Cronologia della competizione 1977-1978 1979-1980 Manuale La Division I 1978-1979 è stata la 76ª edizione della massima serie del campionato belga di calcio disputata tra il settembre 1978 e il maggio 1979 e conclusa con la vittori...

 

Visa requirements for Dutch citizens

Entry restrictions by the authorities of other states placed on citizens of the Netherlands A Dutch passport, one of the travel documents for Dutch citizens Visa requirements for Dutch citizens are administrative entry restrictions by the authorities of other states placed on citizens of the Netherlands, the joint nationality of the four countries within the Kingdom of the Netherlands. As of 2024, Dutch citizens had visa-free or visa on arrival access to 193 countries and territories, ranking...

 

Likaon

Zeus mengubah Likaon menjadi serigala; ukiran oleh Hendrik Goltzius. Dalam mitologi Yunani, Likaon adalah raja Arkadia, putra Pelasgos dan Meliboeia. Likaon membunuh anaknya sendiri dan menyajikannya dagingnya pada Zeus. Likaon juga pernah mencoba mengetes keabadian Zeus dengan cara berusaha membunuh Zeus ketika sang dewa sedang tidur.[1] Sebagai hukuman atas tindakan Likaon, Zeus mengubahnya menjadi seekor serigala. Zeus juga membunuh kelima puluh putra Likaon dengan petir, kecuali m...

Sindacato ebraico

Meyer Lansky.esponente principale del cosiddetto Sindacato ebraico e uno dei padri fondatori di Las Vegas Il Sindacato ebraico[1], spesso chiamato anche mafia ebraica, mafia kosher o Kosher nostra (quest'ultimo un gioco di parole tra Cosa nostra e il termine yiddish kosher), è stata una locuzione usata dalla stampa statunitense per definire la criminalità organizzata di matrice ebraica operante negli Stati Uniti d'America, emersa tra la fine del XIX secolo e l'inizio del XX secolo.&...

 

Hash browns

Artikel ini bukan mengenai hash brownies. Hash browns cincang, dihidangkan dengan roti isi lapis Hash browns atau hashed browns adalah sebuah penyajian sederhana dimana kentang digoreng setelah dipotong, dicincang,[1] dicetak atau dikukus, dalam gaya Rösti Swiss. Dalam beberapa budaya, hash browns atau hashed browns dapat merujuk kepada penyajian apa pun. Sementara di wilayah lainnya merujuk kepada satu penyajian spesifik. Hash browns adalah sebuah makanan sarapan di Amerika Utara da...

 

Old Delhi

Old Delhi ShahjahanabadPurani DilliMunisipalitasBenteng MerahOld DelhiTampilkan peta DelhiOld DelhiTampilkan peta IndiaKoordinat: 28°39′39″N 77°13′48″E / 28.66083°N 77.23000°E / 28.66083; 77.23000Negara IndiaWilayah PersatuanDelhiDistrikDelhi Tengah Old Delhi, tepi sungai Yamuna Old Delhi (disebut Purani Dilli dalam Hindustani) adalah sebuah wilayah di distrik Delhi Tengah, Delhi, India. Wilayah ini didirikan sebagai sebuah kota bertembok bernama Shahj...

Gustave Flaubert

French novelist (1821–1880) Flaubert redirects here. For the crater on Mercury, see Flaubert (crater). Gustave FlaubertFlaubert c. 1865Born(1821-12-12)12 December 1821Rouen, Normandy, Kingdom of FranceDied8 May 1880(1880-05-08) (aged 58)Croisset (Canteleu), Rouen, French Third RepublicResting placeRouen Monumental CemeteryOccupationNovelistGenreFictionLiterary movementRealism, romanticismNotable worksMadame BovarySentimental EducationSalammbôThe Temptation of Saint AnthonyThree ...

 

KNUE

Radio station in Tyler, Texas For the South Korean university for teacher training, see Korea National University of Education. KNUETyler, TexasBroadcast areaTyler-Longview-Jacksonville areaFrequency101.5 MHzBranding101.5 KNUEProgrammingLanguage(s)EnglishFormatCountryAffiliationsCompass Media NetworksOwnershipOwnerTownsquare Media(Townsquare License, LLC)Sister stationsKKTX-FMKISXKTYL-FMHistoryFirst air dateDecember 13, 1964(59 years ago) (1964-12-13) (as KDOK-FM)Former call signsKD...

 

List of American aero squadrons

Air Service recruiting poster, 1918 Roundel of the Air Service, United States Army used on planes in the American Expeditionary Forces during World War I This is a partial list of original Air Service, United States Army Aero Squadrons before and during World War I. Units formed after 1 January 1919, are not listed. Aero Squadrons were the designation of the first United States Army aviation units until the end of World War I. These units consisted of combat flying, training, ground support,...

Clean & Clear

Clean & ClearJenis produkProduk perawatan kulitPemilikKenvueNegaraAmerika SerikatDiluncurkan1956; 68 tahun lalu (1956)Merek terkaitNeutrogenaPasar46 negaraPemilik sebelumnyaRevlonJohnson & JohnsonJargonClean & Clear and under controlSitus webwww.cleanandclear.com Clean & Clear adalah produk yang dimiliki oleh Kenvue. Merek ini awalnya dikembangkan oleh Revlon sebagai produk perawatan kulit pribadi yang sensitif pada tahun 1957. Nama Clean & Clear didasarkan pada produ...

 

إيرفينغ فيشر

إيرفينغ فيشر (بالإنجليزية: Irving Fisher)‏    معلومات شخصية الميلاد 27 فبراير 1867 [1][2][3][4]  ساجرتيس  الوفاة 29 أبريل 1947 (80 سنة) [5][1][2][4]  نيويورك[5]  مواطنة الولايات المتحدة  عضو في الأكاديمية الأمريكية للفنون والعلوم،  وأكاديمي...

 

法迪拉·尤索夫

这是马来族人名，“尤索夫”是父名，不是姓氏，提及此人时应以其自身的名“法迪拉”为主。 尊敬的拿督斯里哈芝法迪拉·尤索夫Fadillah bin Haji YusofSSAP DGSM PGBK 国会议员 副首相 第14任马来西亚副首相现任就任日期2022年12月3日与阿末扎希同时在任君主最高元首苏丹阿都拉陛下最高元首苏丹依布拉欣·依斯迈陛下首相安华·依布拉欣前任依斯迈沙比里 马来西亚能源转型与�...

美国众议院

此條目需要补充更多来源。 (2021年7月4日)请协助補充多方面可靠来源以改善这篇条目，无法查证的内容可能會因為异议提出而被移除。致使用者：请搜索一下条目的标题（来源搜索：美国众议院 — 网页、新闻、书籍、学术、图像），以检查网络上是否存在该主题的更多可靠来源（判定指引）。 美國眾議院 United States House of Representatives第118届美国国会众议院徽章 众议院旗...

 

Sûreté nucléaire

Entraînement au mortier et à l'oreiller coupe-feu à l'aide d'une pompe volumétrique, pour utilisation dans les centrales nucléaires aux États-Unis. La sûreté nucléaire est l'ensemble des activités qui assurent le maintien de l'intégrité des mécanismes, processus, outils ou instruments mettant en œuvre de la matière radioactive, permettant de garantir l'absence d'effets dommageables sur les populations et l'environnement. Elle concerne en premier lieu l'industrie nucléaire. La ...

 

الشياطين (فيلم)

لقد اقترح نقل صفحة الشياطين (فيلم) إلى الشياطين (فيلم 2007). قد يكون في صفحة النقاش نقاشٌ بهذا الشأن. فضلًا أزل هذا الإخطار بعد التعامل مع الاقتراح حسب نتيجة النقاش.   لمعانٍ أخرى، طالع الشياطين (توضيح). الشياطينمعلومات عامةتاريخ الصدور 25 يوليو 2007اللغة الأصلية لغة عربيةال�...

Marian Wolfgang Koller

This article includes a list of references, related reading, or external links, but its sources remain unclear because it lacks inline citations. Please help improve this article by introducing more precise citations. (January 2013) (Learn how and when to remove this message) Marian Wolfgang Koller 1850 Marian Wolfgang Koller (31 October 1792 in Feistritz in Carniola, Austria – 19 September 1866 in Vienna) was a scientist and educator. After studying at Feistritz he went to Laibach (Lju...

 

South Early College High School

College preparatory high schoolSouth Early College High SchoolLocationInformationTypeCollege preparatory high schoolEstablished2005, August 2016[1]School districtHouston Independent School DistrictPrincipalSteven Gourrier[2][1]Faculty19.79 (FTE)[3]Enrollment383 (2017-18)[3]Student to teacher ratio19.35[3]Communities servedHouston, TexasWebsitehttp://www.houstonisd.org/Domain/3519 South Early College High School (SECHS), formerly Empowerment Sout...

 

Centre Étienne Desmarteau

Centre Étienne DesmarteauAddress3430 Rue de BellechasseLocationMontreal, Quebec, CanadaCoordinates45°33′20″N 73°34′49″W / 45.55556°N 73.58028°W / 45.55556; -73.58028OwnerCity of MontrealCapacityHockey: 2,200 (Caroline Ouellette rink 1)600 (Jean Trottier rink 2)SurfaceMulti-surfaceOpened1976TenantsMontreal Mission (NRL) The Centre Étienne Desmarteau is a multi-purpose complex with two ice rinks in Montreal, Quebec, Canada. History The centre is named in ho...

Farrukh Dhondy

Indian-born British writer (born 1944) Farrukh DhondyBorn1944 (1944) (age 80)Poona, IndiaEducationThe Bishop's School; University of Poona; Pembroke College, Cambridge; University of LeicesterOccupation(s)Writer, playwright, screenwriter, activistSpouseMala Sen (m. 1968; div. 1976) Farrukh Dhondy (born 1944) is an Indian-born British writer, playwright, screenwriter and left-wing activist who resides in the United Kingdom. Education Dhondy was born in 1944 in Poona, India, where he ...

 

Visa requirements for Mozambican citizens

Administrative entry restrictions Mozambican passport Visa requirements for Mozambican citizens are administrative entry restrictions by the authorities of other states placed on citizens of Mozambique. As of 2024, Mozambican citizens had visa-free or visa on arrival access to 63 countries and territories, ranking the Mozambican passport 81st in the world according to the Henley Passport Index.[1] Visa requirements map Visa requirements for Mozambican citizens holding ordinary passpor...