Napetostni kalcijev kanalček

Napetostni kalcijevi kanalčki so skupina napetostnih ionskih kanalčkov, ki se nahajajo v vzdražnih celicah (npr. mišičnih in živčnih celicah, celicah glije ...) in so selektivno prepustni za kalcijeve ione Ca2+.[1][2] V manjši meri so prepustni tudi za natrijeve ione, zato jih včasih imenujejo tudi kalcij-natrijevi ionski kanalčki, vendar je njihova prepustnost v normalnih fizioloških razmerah okoli 1000-krat večja za Ca2+.[3] Pri mirovnem membranskem potencialu so praviloma zaprti, odprejo pa se, ko se celična membrana depolarizira; torej je dražljaj za njihovo aktivacijo sprememba napetosti membrane, kar jim daje njihovo ime.Odprtje kalcijevih kanalčkov omogoči kalcijevim ionom, da skoznje vstopijo iz zunanjosti v celico, kar odvisno od vrste celice sproži določen odziv: mišično kontrakcijo,[4] vzdraženje živčne celice, navzgornjo regulacijo izražanja genov ali sprostitev hormonov ali živčnih prenašalcev iz dotične celice.

Tipi

Obstaja več tipov napetostnih kalcijevih kanalčkov, ki se razlikujejo glede na fiziološko vlogo in/ali njihovo dovzetnost za določene toksine. Stukturno so si sicer podobni. Visokonapetostni kalcijevi kanalčki, torej tisti, katerih dražljaj za odprtje predstavlja visoka napetost, so štirih različnih tipov: L, N, P/Q in R. Tip N (nevronski tip) se blokira s ω-konotoksinom, tip R (rezistentni tip – neobčutljiv je na toksine in druge zaviralce, razen na SNX-482) je udeležen v še slabo poznane procese v možganih, njemu soroden tip P/Q se blokira v prisotnosti ω-agatoksinov, tip L pa je občutljiv na dihidropiridin in je odgovoren za kontrakcijo gladke, skeletne in srčne mišičnine ter za sekrecijo hormonov iz endokrinih celic:[5]

Tip Občutljivost za 1,4-dihidropiridin (DHP) Občutljivost za ω-konotoksin Občutljivost za ω-agatoksin
Tip L se blokira neobčutljiv neobčutljiv
Tip N neobčutljiv se blokira neobčutljiv
Tip P/Q neobčutljiv neobčutljiv se blokira
Tip R neobčutljiv neobčutljiv neobčutljiv

Zgradba

Napetostni kalcijevi kanalčki so zapletene beljakovine, sestavljene iz 4 ali 5 različnih podenot, ki jih zapisujejo različni geni.[1] Poznane so naslednje podenote: α1, α2δ, β1-4 in γ.[6] Podenota α1 meri 190 do 250 kDa in je največja podenota in vsebuje poro za prehod ionov, senzorno mesto za napetost, aparat za odpiranje kanalčka ter vezavna mesta za sekundarne obveščevalce, zdravila in toksine. Znotrajcelična podenota β ter transmembranska podenota α2δ tvorita z disulfidno vezjo povezan kompleks, ki predstavlja sestavni del večine različnih tipov kalcijevih kanalčkov. Podenoto γ so opazili pri kalcijevih kanalčkih v celicah skeletne mišičnine; sorodne podenote pa se izražajo tudi v možganih in srčni mišičnini. Različne podenote sicer modulirajo lastnosti beljakovinskega kompleksa, ki predstavlja kalcijev kanalček, vendar pa na različne farmakološke in elektrofiziološke lastnosti napetostnih kanalčkov primarno vplivajo raznovrstni podtipi enote α1.[1]

Podenota α1

Podenota α1 je primarna podenota, ki je nujno potrebna za funkcionalnost visokonapetsotnih kalcijevih kanalčkov in je sestavljena iz štirih homolognih domen I–IV in vsaka vsebuje 6 transmembranskih vijačnic α. Doslej so identificirali 10 različnih podenot α1:[1]

Tip kanalčka Dražljaj za odprtje Podenota α1 (zapisujoči gen) Povezane podenote Najpogostejša mesta nahajanja
Tip L visoka napetost Cav1.1 (CACNA1S)
Cav1.2 (CACNA1C)
Cav1.3 (CACNA1D)
Cav1.4 (CACNA1F)		 α2δ, β, γ skeletno mišičje, kosti (osteoblasti), miociti v srčnih prekatih, dendriti, dendritski trni nevronov možganske skorje
Tip P/Q visoka napetost Cav2.1 (CACNA1A) α2δ, β, lahko γ Purkynjeva vlakna v malih možganih/zrnaste celice v malih možganih
Tip N visoka napetost Cav2.2 (CACNA1B) α2δ/β1, β3, β4, lahko γ možgani in obkrajno živčevje
Tip R srednja napetost Cav2.3 (CACNA1E) α2δ, β, lahko γ zrnaste celice v malih možganih, drugi nevroni
Tip T nizka napetost Cav3.1 (CACNA1G)
Cav3.2 (CACNA1H)
Cav3.3 (CACNA1I)		 nevroni, celice z aktivnostjo naravnega spodbujevalnika, kosti (osteociti)

Viri

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J (december 2005). »International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels«. Pharmacological Reviews. 57 (4): 411–25. doi:10.1124/pr.57.4.5. PMID 16382099.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: samodejni prevod datuma (povezava)
  2. ↑ Yamakage M, Namiki A (Februar 2002). »Calcium channels--basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels--a review«. Canadian Journal of Anaesthesia. 49 (2): 151–64. doi:10.1007/BF03020488. PMID 11823393.
  3. ↑ Hall, John E. (2011). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology with Student Consult Online Access (PDF) (12th izd.). Philadelphia: Elsevier Saunders. str. 64. ISBN 978-1-4160-4574-8. Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 16. maja 2011. Pridobljeno 22. marca 2011.
  4. ↑ Michael P. Walsh, et all. »Thromboxane A2-induced contraction of rat caudal arterial smooth muscle involves activation of Ca2+ entry and Ca2+sensitization: Rho-associated kinase-mediated phosphorylation of MYPT1 at Thr-855 but not Thr-697« (PDF). Arhivirano iz prvotnega spletišča (PDF) dne 13. julija 2011. Pridobljeno 14. julija 2012.
  5. ↑ Dunlap K, Luebke JI, Turner TJ (Februar 1995). »Exocytotic Ca2+ channels in mammalian central neurons«. Trends in Neurosciences. 18 (2): 89–98. doi:10.1016/0166-2236(95)93882-X. PMID 7537420.
  6. ↑ Dolphin AC (2006). »A short history of voltage-gated calcium channels«. Br J Pharmacol. 147 (Suppl 1): S56–62. doi:10.1038/sj.bjp.0706442. PMC 1760727. PMID 16402121.