James Smith McDonnell založil v roku 1928 v Milwaukee v štáte Wisconsin spoločnosť J.S. McDonnell & Associates. Keďže krátko na to vypukla ekonomická kríza, firma už v roku 1929 skrachovala. McDonnell potom pracoval pre spoločnosť Glenn L. Martin Company. V roku 1938 spoločnosť opustil, aby opäť založil vlastnú spoločnosť. Jeho nová McDonnell Aircraft Corporation vznikla v roku 1939 v St. Louis, Missouri.
Druhá svetová vojna znamenala výrazný rozvoj spoločnosti. Z pätnástich zamestnancov v roku 1939 ich počet vzrástol na 5 000 a koncom vojny sa spoločnosť stala významným leteckým výrobcom. S koncom vojny a poklesom vládnych objednávok sa činnosť firmy utlmila a firma bola nútená prepúšťať.
V roku 1946 sa novým vedúcim oddelenia aerodynamiky stal Dave Lewis. Ten viedol vývoj legendárneho stíhacieho lietadla McDonnell F-4 Phantom II, ktorý vznikal od roku 1954. V roku 1958 sa Dave Lewis stal výkonným viceprezidentom spoločnosti a v roku 1962 prezidentom spoločnosti. Po zlúčení McDonnellu s Douglasom sa nakoniec v roku 1969 stal riaditeľom celej firmy McDonnell Douglas.
Firma dodržovala tradičné pomenovanie svojich typov po mýtických bytostiach. Okrem vymenovaných to bol tiež experimentálny parazitný stíhač McDonnell XF-85 Goblin, ktorý mal lietať v podvese pod ťažkým bombardéromCovair B-36 Peacemaker. Tento projekt ale nebol úspešný. Až do konca 60. rokov 20. storočia bol McDonnell hlavným dodávateľom stíhacích lietadiel pre US Navy.
McDonnell sa podieľal aj na vývoji množstva riadených striel, napríklad nezvyčajnej McDonnell ADM-20 Quail. Skúmal tiež možnosti letov v hypersonických rýchlostiach, čo viedlo až k spolupráci s NASA na projektoch Mercury a Gemini.
V 60. rokoch sa začalo vyjednávanie medzi McDonnell Aircraft a Douglas Aircraft o zlúčení do jednej spoločnosti. Rozhovory začali v roku 1963, finálnu ponuku Douglas predložil v roku 1966. K zlúčeniu firiem došlo 28. apríla 1967. Vznikla tak spoločnosť McDonnell Douglas Corporation (MDC). Zlúčenie spoločností riadil Dawe Lewis z McDonnellu.
