Narodila sa v San Diegu v Kalifornii jej pätnásťročnej matke Lauralei Combs a sedemnásťročnému otcovi. Jej rodičia sa pre nízky vek dva roky po narodení Holly rozišli.
Keď sa Holly učila chodiť, stala sa jej nehoda - spadla na mramorový stôl. Odvtedy má na pravom obočí jazvu. Jej matka chcela, aby sa z Holly stala herečka, pretože sama sa vždy túžila stať herečkou, ale kvôli včasnému tehotenstvu sa jej to nikdy nepodarilo. Hollyina matka pracovala v rôznych oblastiach - vyučovala jazdectvo, neskôr pracovala ako čašníčka a modelka. Jej nevlastný otec, ktorého si Lauralei Combs vzala, keď mala Holly 12 rokov, pracoval ako barman.
Keď mala sedem rokov, s matkou sa presťahovala do New Yorku na Manhattan. Tam aj navštevovala Beekmanovej školu a neskôr absolvovala Profesionálnu detskú školu herectva.
V detstve žila vo veľmi skromných pomeroch a často sa s rodinou sťahovala. Bývali neraz v jednoizbových bytoch, kde s nimi žila aj Hollyina stará mama, a tak mali minimum súkromia.
Súčasnosť
Holly Marie Combs sa v roku 1993 vydala za Briana "Travisa" Smitha], no v roku 1997 sa s ním rozviedla. Druhýkrát sa vydala 14. februára2004 za dlhoročného priateľa Davida Donohoa, ktorý pracoval v štábe seriálu Čarodejnice. Majú spolu troch synov - Finley Arthur (* 26. apríl2004), Riley Edward (* 26. október2006) a Kelley James (* 26. máj2009). Všetci synovia sa jej narodili cisárskym rezom. Svoje tretie tehotenstvo dlho tajila, dôvodom bol aj fakt, že tehotenstvo bolo obzvlášť rizikové.
Holly má štyri tetovania - ružu na pravej lopatke, motýľa vnútri pravého zápästia, ďalšie tetovanie má na ľavom zápästí a okolo pravého zápästia má tribal.
V rozhovore pre magazín ePregnancy Holly priznáva, že fajčí od svojich pätnástich rokov. Fajčiť však prestala, len čo zistila, že je prvýkrát tehotná.
Kariéra
Už pred rokom 1980 mala niekoľko menších hereckých príležitostí, vrátane malej úlohy vo filme Olivera StoneaNarodený štvrtého júla. Jej prvá veľká úloha prišla v roku 1992 v televíznom seriáliPicket Fences, kde sa uchádzala o úlohu Kimberly. Režisér seriálu ju najskôr odmietol, no nakoniec úlohu získala. Seriál sa vysielal štyri roky a Holly získala za svoju úlohu cenu Mladého umelca (Young Artist award).
V roku 1992 sa objavila v snímkach Simple Men, Chain of Desire a v snímke Dr. Giggles, v ktorej získala hlavnú úlohu - hrala deväťnásťročnú Jennifer Campbell - dcéru Cliffa de Young a priateľku Glenna Quinna.
Nakoniec prišla jej najväčšia seriálová šanca - Čarodejnice (Charmed). Na konkurz ju vzala jej priateľka Shannen Doherty. Holly sa uchádzala o postavu Prue Halliwellovej a Shannen o postavu Piper Halliwellovej. Nakoniec Holly získala úlohu Piper a Shannen Dohertyová rolu Prue. Od piatej série sa Holly Marie Combsová stala spolu s Alyssou Milanovou producentkou seriálu.
V prvých troch sériách bola Hollyina postava druhorodená sestra, no po odchode Shannen Doherty jej pripadla úloha najstaršej sestry. Od štvrtej série vystriedala Shannen herečka Rose McGowan, ktorá ostala v seriáli až do konca filmovania.
V roku 2008 získala zmluvu s Televíziou Lifetime na spoluprácu a účinkovanie v novom televíznom seriáli Milenky (Mistresses), ktorého uvedenie bolo naplánované na január2009, ale projekt nebol dokončený.