Falcao je profesionalnu karijeru započeo s već 13 godina u sada ugašenom kolumbijskom klubu Lanceros Boyacá, odakle je prešao u argentinski River Plate, s kojim je 2008. postao državni prvak. Godine 2009. odlazi u Porto, s kojim osvaja nekoliko trofeja, uključujući i dvostruku krunu iz 2011., odnosno Primeiru Ligu i Europsku ligu. Falcao je postao najbolji strijelac kluba u međunarodnim natjecanjima te je postavio rekord za najviše golova (17) u jednoj europskoj sezoni. Isto tako postao je prvi Kolumbijac kojemu je uručena portugalska Zlatna lopta. U kolovozu 2011. odlazi u Atlético Madrid za klupski rekord od €40,000,000 te ih je 2012. godine odveo do naslova Europske lige i Superkupa. Falcao je drugu godinu za redom bio najbolji strijelac Europske lige i prvi igrač u historiji koja je osvajao uzastopne naslove s dva različita kluba.