Diuretici petlje deluju na Na+-K+-2Cl- simporter (kotransporter) u debeloj uzlaznoj grani Hendleove petlje čime inhibiraju reapsorpciju natrijuma i hlorida. To se ostvaruje kompeticijom za Cl- mesto vezivanja. Pošto je reapsorpcija magnezijuma i kalcijuma u debeloj uzlaznoj grani zavisna od pozitivnog gradijenata napona u lumenu uspostavljenog recikliranjem kalijuma kroz renalni spoljašnji medularni kalijumski kanal, diuretici petlje takođe inhibiraju njihovu reapsorpciju. Ometanjem reapsorpcije tih jona, diuretici petlje sprečavaju nastanak hipertoničnerenalne medule.[2]