Gesualdova majka Girolama bila je nećakinja pape Pija IV. Godine 1586. Gusualdo je oženio rođaku Donu Mariju d’Avalos, kćerku markiza iz Pescare. Dve godine potom ona je započela ljubavnu afreu sa Fabriziom Carafom, vojvodom od Andrie. Tu vezu je očito dobro skrivala od muža dve godine, iako se za aferu znalo unaokolo. Konačno, 16. oktobra1590. u palači San Severo u Napulju, kad je Gesualdo otišao u lov, dvoje ljubavnika su bili nedovoljno predostrožni. Gesualdo se vratio u palaču, uhvatio ih na djelu i ubio ih oboje u krevetu, a potom je ostavio izmrcvarena tijela nasuprot palače svima da vide. Budući da je bio plemić bio je imun na krivični progon ali ne i na osvetu, pa je otrčao u dvorac, gdje je bio na sigurnom od rođaka žrtava.
Godine 1594. Gesualdo je otišao u Ferraru, jedan od centara muzike u Italiji. Tu se ponovno oženio, ovaj put za Leonoru d’Este, nećakinja vojvode Alfonsa II. 1595 vratio se u svoj dvorac. Tu u dvorcu je unajmljivao i plaćao muzičare, te se predavao samo muzici, rijetko napuštajući zamak. Veza s novom ženom također nije bila dobra.
