Саймон Флекснер родился 25 марта 1863 года в Луисвилле в американском штате Кентукки в семье еврейского иммигранта из богемского города Ноймарка (ныне Вшеруба)[англ.], который до этого несколько лет провёл во французском Страсбурге, и его жены Эстер, уроженки баварской общины Роден[6]. Он был четвёртым из девяти детей: старшие — Джейкоб, Генри и Айседора, затем родился Саймон, а за ним три младших брата Бернард, Авраам, Вашингтон и две сестры — Мэри и Гертруда. Джейкоб стал фармацевтом, Бернард[англ.] — сионистским лидером, а Абрахам[англ.] — педагогом, оказавшим заметное влияние на дальнейшее развитие медицинского образования в Соединенных Штатах Америки[7].
В Пенсильванском университете доктор Флекснер читал лекции до 1903 года, хотя уже в 1901 году он стал первым директором Рокфеллеровского университета, которым руководил более трети века (с 1935 года — почётный директор)[8]. Благодаря этому он познакомился с филантропом Джоном Д. Рокфеллером Младшим, который финансировал научные исследования в университете, а также оплачивал оказание базовой медицинской помощи населению в университетской клинике[13].
В декабре 1907 года С. Флекснер заявил на чтении своей статьи «Тенденции в патологии» в Чикагском университете, что в будущем станет возможным хирургическое замещение больных органов человека здоровыми, включая артерии, желудок, почки и сердце[15]. Эти пророческие предсказания опередили своё время на полтора века.