Марко начал заниматься мотоспортом ещё в раннем детстве, а в возрасте 9-ти лет Симончелли провел первые старты в национальном чемпионате в классе Minimoto. В 1996—2000 годах он на постоянной основе участвует в соревнованиях этой категории и постепенно набравшись опыта дважды выигрывает родное первенство, а в 2000-м году добавляет к титулу в национальном чемпионате звание вице-чемпиона Европы.
Следующим шагом в карьере юного мотогонщика становится переход в класс 125сс. И здесь Симончелли довольно быстро привыкает к технике и находит необходимую стабильность: в 2001 году (в год дебюта) выиграно национальное первенство, через год — чемпионат Европы. Успехи Марко не проходят мимо глав команд чемпионата мира и уже в 2003 году итальянец дебютирует на высшем уровне, а в 2004 году подписывает полноценный контракт боевого пилота.
Чемпионат мира
На привыкание к мировому первенству уходит полтора сезона и в сезоне-2004 Симончелли уже на равных борется с лидерами класса, однако слишком многочисленные сходы (шесть за 15 стартов) не дают занять в чемпионате место выше 11-го. В этом году Марко выигрывает свой первый поул в классе и одерживает дебютную победу на этапе чемпионате мира.
В 2005 году итальянец становится более стабильным: сразу 6 подиумов и лишь один сход. Набранных по ходу года очков хватает на пятое место в общем зачёте. Успехи Марко высоко оцениваются руководством следующего по старшинству класса чемпионата мира и в сезоне-2006 он становится единственным пилотом из Top8 личного зачёта класса 125сс, которому предлагают контракт в классе 250сс.
Привыкание к новой технике происходит практически мгновенно. Уже по ходу дебютного сезона он 12 раз в 16 гонках финиширует в очках и занимает весьма высокое для новичка 10-е место в общем зачёте. На следующий качественный скачок результатов итальянцу требуется ещё сезон: в 2008-м году он качественно улучшает результаты и одержав пять побед завоёвывает свой первый титул чемпиона мира.
Сезон-2009 оказывается промежуточным в карьере Симончелли. Итальянец по-прежнему весьма быстр и стабилен в гонках класса 250сс, но спортивные результаты уже имеют второстепенное значение: менеджмент гонщика ведёт активные переговоры с владельцами команд более престижных серий. Но даже при этом, проведи Марко все гонки и избеги он сходов он мог стать двукратным чемпионом мира. Однако этого не произошло и новым чемпионом класса стал японец Хироси Аояма. Итальянец же параллельно с основным первенством принял участие в Чемпионате мира по супербайку на домашнем этапе в Имоле. Дебют вышел весьма успешным — во второй гонке Марко смог финишировать на подиуме.
В 2010-м году итальянец переходит наконец в старший класс мотоциклетного чемпионата мира, подписав контракт с полузаводской командой концерна Honda: Gresini Racing. Вновь привыкание к новой технике происходит почти мгновенно. Череда стабильных финишей в очках позволяет Марко по итогам сезона опередить сразу на 22 очка своего многопытного партнёра по команде Марко Меландри. Симончелли завершает год на восьмой строчке общего зачёта.
В сезоне-2011 с одной стороны происходит рост результатов (выиграны два поула, завоёваны первые подиумы), а с другой стороны падает стабильность — из-за излишне агрессивного пилотирования Симончелли часто завершает гонки досрочно, попадая в разнообразные аварии. Накануне Гран-при Малайзии Марко, тем не менее, идёт на шестом месте в общем зачёте, опережая, например, пилотов заводской DucatiРосси и Хейдена.
Смерть
Роковой для итальянца становится гонка предпоследнего этапа чемпионата мира, прошедшая 23 октября 2011 года на трассе Сепанг в малайзийском штате Селангор. На втором круге гонки, в борьбе за позицию с Альваро Баутистой, Симончелли потерял контроль над мотоциклом при выходе из 11 поворота и свалился прямо на траекторию — под колёса ехавшим невдалеке позади Росси, Эдвардсу и ещё нескольким пилотам. Итальянец и американец оказались наиболее неудачливыми в этом эпизоде и не успев что-то сделать врезались в Марко.[6]
Судьи остановили гонку красными флагами и отправили итальянца в ближайшую клинику, параллельно проводя срочные реанимационные процедуры. В 16-56 местного времени, отчаявшись запустить сердце Симончелли, медики объявили о его кончине. В более поздних комментариях от официальных лиц причинами смерти названы травмы, полученные гонщиком при столкновении с мотоциклами соперников:[7][8][9] в столкновении были серьёзно повреждены голова, шея и грудная клетка Марко; также после контакта с мотоциклом Валентино Росси был расколот шлем Марко.
Несколько дней спустя после всех этих трагических событий тело Симончелли, в сопровождении его отца Паоло, невесты Кейт Фретти и одного из ближайших друзей Валентино Росси было доставлено в Италию. Чуть позже, при согласии семьи и содействии НОК страны в Кориано было устроено публичное прощание с Марко. 27 октября Симончелли был похоронен на местном церковном кладбище. На похоронах присутствовало 20 000 человек.[10] Прямую трансляцию со скорбных мероприятий вело национальное телевидение страны.
Позже в память о Марко организаторы мотогонок Гран-при назвали в честь Марко приз лучшему новичку сезона в старшем классе, а владельцы автодрома Мизано аналогично переименовали свою трассу Simoncelli International Circuit Misano, сокращённо — SIC Misano.[11] 2 декабря 2012 года была проведена благотворительная гонка Sic Supermoto Day с участием гонщиков MotoGP, Супербайка и Супермото, собранные средства от которой перечислены Фонд имени Марко Симончелли[12]. В 2013 году гонка была отменена после гибели во время свободной практики Дориано Ромбони[13].
В 2013 году в зелёной зоне Кориано был открыт памятник Марко Симочелли в виде горизонтальной металлической трубы на подставке, из которой каждый воскресный вечер будет в течение 58 секунд вырываться пламя[14].
8 сентября 2016 года номер 58, который использовал Марко Симончелли, был посмертно закреплен за гонщиком в MotoGP[15].