Ещё находясь в Москве, епископ Иннокентий собрал материал о своём новом месте служения. Добился окончательного решения вопроса о размежевании двух сибирских епархий, составил проект христианизации коренного населения. 20 октября 1733 года прибыл в Иркутск.
Преосвященный Иннокентий продолжил дело своего предшественника святителя Иннокентия (Кульчицкого). Столкнувшись с трудностями на новом месте, епископ Иннокентий ревностно взялся за порученное ему дело, выявив ряд злоупотреблений со стороны местного духовенства и светских властей. В частности, были арестованы и доставлены в Петербург вице-губернатор Жолобов, бригадир Сухарев и др.
Со вступлением его на иркутскую кафедру значительно усилилось миссионерство в Восточной Сибири. Заботясь о религиозном просвещении народов Сибири, преосвященный Иннокентий в первую очередь внёс предложение о том, чтобы проповедь велась на местных языках. Совместно с духовенством епархии он окрестил большое количество якутов и бурят, которые долгое время назывались «неруновскими».
Епископ Иннокентий давал указание духовенству учить прихожан молитвам, создавал школы для новокрещённых, строил церкви. Преосвященный ходатайствовал о различных льготах для новокрещёных. В Якутии он учредил школу для детей духовенства, а в отдалённых частях епархии построил до 30 церквей. В Иркутске основал монголо-русскую школу при Вознесенском монастыре, где преподавал латынь. В школе, впоследствии ставшей семинарией, бесплатно и на полном пансионе обучались дети коренных народов.
Скончался 26 июля 1747 года по пути следования в Петербург и захоронен в Спасопустынском монастыре неподалёку от Братского острога. Над могилой сначала была устроена часовня, затем церковь. В 1960-е годы прах перезахоронен на иркутское Радищевское кладбище[1]. В 2001 году прах перенесён на территорию Знаменского монастыря[2].
Шувалова А. Н. К вопросу о миссионерской деятельности епископа Иркутского и Нерчинского Иннокентия (Неруновича) // Карамзинские чтения . Вып. 3 / ред. С. В. Чернявский. — Санкт-Петербург : Издательский дом «Гиперион», 2020. — С. 208—212.