Дос Сантус занимался бразильским джиу-джитсу, он является обладателем чёрного пояса[10]. Его наставником является Антониу Родригу Ногейра. В возрасте 21 года в 2006 году он начал свою профессиональную карьеру. Поначалу Сантус сражался за небольшое вознаграждение в Бразилии в таких турнирах, как Demo Fight, Extreme Fighting Championship. Первый значимый бой провёл на UFC 90, где выиграл в первом раунде, проведя апперкот Фабрисиу Вердуму. А на UFC 95 он встретился со Стефаном Стрюве, которого победил в первом раунде. Одной из самых значительных и запоминающихся побед стала победа над хорватом Мирко Крокопом на UFC 103. В течение всех трёх раундов Сантус доминировал над Филиповичем, в результате чего Мирко отказался продолжать бой, сославшись на повреждение глаз. На 108 чемпионате Бразилец должен был встретится с Габриелем Гонзагой, но тот отказался от встречи, и Гонзагу заменил Гилберт Ивел. В конце первого раунда Сантус нанёс серию из трёх ударов, Гилберт упал. Это была четвёртая подряд досрочная победа. В марте 2010 на UFC Live: Vera vs. Jones он одержал победу над Габриэлом Гонзагой нокаутом в первом раунде. Дус Сантус в следующем своём бою с Роем Нельсоном по прозвищу Большая Деревенщина на UFC 117. Бразилец наносил множество ударов, после чего решением судей Сантус одержал победу.
Леснар заменён на Карвина
Травма плеча помешала Кейну Веласкесу встретиться с дус Сантусом на UFC 129. В результате чего, ускорилась возможность боя с Броком Леснаром на UFC 131. Однако за несколько месяцев до начала боя, из-за болезни дивертикулитом Леснара отстранили. И его место занял Шейн Карвин. Решением судей победу одержал дус Сантус.
Чемпионство
12 ноября 2011 года Жуниор дус Сантус провёл бой против Кейна Веласкеса. Поединок закончился через 1 минуту и 4 секунды поражением Веласкеса техническим нокаутом. Таким образом, дос Сантус стал новым чемпионом UFC в тяжёлом весе. 26 мая 2012 дус Сантус защитил свой титул в бою против Фрэнка Мира в рамках UFC 146, отправив соперника в нокаут во втором раунде[11].
29 декабря 2012 года Жуниор дус Сантус вернул чемпионский пояс Кейну Веласкесу на UFC 155, проиграв единогласным решением судей в пятираундовой схватке.
Потеря чемпионского пояса
Веласкес неожиданно для многих сумел найти брешь в обороне дус Сантуса и потрясти его в стойке. В середине первого раунда Кейн Веласкес провёл серию ударов, повлёкший нокдаун дус Сантуса. Однако, добить «Цыгана» в первом раунде Веласкесу не удалось. Последующие четыре раунда Кейн превратил в избиение чемпиона. В итоге Веласкес побеждает чемпиона и возвращает себе пояс, выиграв более чем уверенным единогласным решением судей. Основной причиной своего проигрыша «Цыгано» объясняет неправильной выбранной тактикой ведения боя. В период подготовки к бою дус Сантус акцентировал внимание на устранения какой-либо возможности боя в партере. При этом новоиспеченный чемпион Кейн Веласкес обладал хорошей ударной техникой в стойке, что и доказал выиграв чемпионский титул.
Следующий соперник
Из-за травмы экс-чемпиона Strikeforce Алистара Оверима, следующим соперником Жуниора дус Сантуса стал звезда К-1 Марк Хант. Бойцы сошлись на UFC 160 25 мая. Жуниор работал на дальней дистанции, используя своё преимущество в скорости. Марк пытался сократить дистанцию. В одном из эпизодов дус Сантусу удалось отправить в нокдаун Марка Ханта. Во втором раунде преимущество Жуниора в скорости стало ещё более очевидным. К третьему раунду было заметно, что Хант очень серьезно устал. К концу третьего раунда дус Сантус провел удар ногой с разворота, после которого Хант рухнул на пол и уже не мог защищать себя.
Также как и в прошлом поединке Жуниора, менеджеры UFC поставили в оппоненты молодого амбициозного борца из США Кертиса Блейдса в главном бою вечера UFC Fight Night: Blaydes vs. dos Santos, который прошёл 26 января 2020 года. Кертис Блейдс сумел нокаутировать Жуниора дус Сантуса вопреки прогнозам экспертов о возможной победе сабмишеном или вовсе поражении бывшему чемпиону UFC.[13] На UFC 252 Жуниор дус Сантус вновь проиграл техническим нокаутом, на сей раз обидчиком Жуниора стал еще один молодой борец Жаирзиньо Розенстрайк из Суринама.[14] На UFC 256 дус Сантус получил четвёртое поражение подряд, техническим нокаутом проиграв Сирилу Гану.[15]
