Болезнь Гентингтона

Болезнь Хантингтона
МКБ-11 8A01.10
МКБ-10 G10, F02.2
МКБ-10-КМ G10
МКБ-9 333.4, 294.1
МКБ-9-КМ 333.4[1][2]
OMIM 143100
DiseasesDB 6060
MedlinePlus 000770
MeSH D006816
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Болезнь Хантингтона (синдром Гентингтона, хорея Гентингтона, хорея Хантингтона[3]) — аутосомно-доминантное генетическое заболевание нервной системы, характеризующееся постепенным началом обычно в возрасте 30—50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. Заболевание вызывается умножением кодона CAG в гене HTT. Этот ген кодирует 350-kDa белок гентингтин с неизвестной функцией. В гене дикого типа (не мутантного) у разных людей присутствует разное количество CAG-повторов, однако, когда число повторов превышает 36, развивается болезнь. Нейроморфологическая картина характеризуется атрофией стриатумa, а на поздней стадии также атрофией коры головного мозга.

Эпидемиология

В настоящее время от хореи Гентингтона в США страдает около 7000 человек. Частота встречаемости заболевания среди населения с европейскими корнями составляет примерно 3–7:100000 и 1:1000000 среди остальных рас[4][нет в источнике]. Название болезни дано в честь трёх поколений врачей, изучавших её в штате Коннектикут. В частности, считается, что заболевание названо в честь американского врача Джорджа Хантингтона (Гентингтона), первым давшего его классическое описание[5][6][a].

Генетика

Ген HTT, присутствующий у всех людей, кодирует белок гентингтин (Htt). Ген HTT расположен на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3)[7]. Этот ген содержит в себе участок с повторяющейся последовательностью трёх азотистых оснований — цитозин-аденин-гуанин (то есть, ЦАГЦАГЦАГ…). Триплет ЦАГ кодирует аминокислоту глутамин, поэтому синтезируемый белок гентингтин содержит последовательность глутаминовых аминокислот, называемую полиглутаминовый тракт[8].

Количество ЦАГ триплетов различно у отдельных лиц и может изменяться с последующими поколениями. Если их становится больше 36, то синтезируется удлинённый полиглутаминовый тракт и происходит образование мутантного белка гентингтина (mHtt)[9], который оказывает токсичное действие на клетки и вызывает болезнь Гентингтона. Как правило, от числа ЦАГ повторов зависит степень повреждений, наличие около 60 % повторов сверх нормы вызывает появление симптомов в различном возрасте[7]. 36—40 повторов приводят к редуцированной пенетрантности формы этого заболевания, которая намного позже проявляется и медленнее прогрессирует. В некоторых случаях начало болезни может быть настолько поздним, что симптомы никогда не обнаруживаются[10]. При очень большом количестве повторов болезнь Гентингтона имеет полную пенетрантность и может проявиться до 20 лет, тогда болезнь классифицируется как ювенильная, акинетически-ригидная или Вестфаль варианты. Составляет приблизительно 7 % случаев болезни Гентингтона[11].

Мутантный ген был предположительно завезён в США в 1630 году двумя братьями, эмигрировавшими из Эссекса в Бостон[12][13].

Болезнь передаётся по наследству. Мутантный аллель доминантный, поэтому в семье, где один из родителей несёт такую мутацию, каждый из потомков может получить её с вероятностью 50 %. Наследование не зависит от пола носителя или его детей.

Патогенез

Htt-белок взаимодействует с сотней других белков и, вероятно, выполняет множество биологических функций[14]. Механизм действия mHtt до конца не ясен, но известно, что он токсичен для некоторых типов клеток, особенно в головном мозге. В основном происходит поражение полосатого тела (стриатума), но при прогрессировании заболевания и другие области головного мозга значительно повреждаются[9]. Планирование и коррекция движений — основная функция полосатого тела, и нарушения в этой области провоцируют симптомы[9].

Функция Htt

Htt образуется во всех клетках млекопитающих. Наибольшая его концентрация — в головном мозге и яичках, а также в умеренных количествах в печени, сердце и лёгких[9]. Функция Htt у человека не ясна. Он взаимодействует с белками, участвующими в транскрипции, передаче сигнала в клетке и внутриклеточном транспорте[9][15]. Некоторые функции Htt обнаружены в экспериментальных моделях животных: играет важную роль в развитии эмбриона и связан с гибелью эмбриона при отсутствии белка[16]. Он также выступает в качестве анти-апоптозного агента, предотвращая запрограммированную гибель клеток, и контролирует образование нейротрофического фактора мозга (белок, защищающий нейроны и регулирующий их образование во время нейрогенеза). Если экспрессия Htt возрастает, выживаемость нервных клеток увеличивается и эффект mHtt уменьшается, наоборот, понижение экспрессии Htt даёт картину более типичную присутствию mHtt[16]. У людей разрушение нормального гена не приводит к болезни. В настоящее время считается, что болезнь вызывает не недостаточное образование Htt, а усиление токсического эффекта mHtt[9].

Клеточные изменения под действием mHtt

Под действием образовавшегося mHtt происходит множество изменений в клетке, что вызывает болезнь Гентингтона. Удлинение полиглутаминовой последовательности изменяет конформацию белка гентингтина и прочно соединяет его с другими белками[17]. Это приводит к агрегации гентингтина, при этом образуются так называемые внутриклеточные тельца включения[18]. Эти включения механически препятствуют движению везикул, содержащих нейромедиаторы, через цитоскелет, что нарушает передачу сигналов в нейронах[18]. Тельца включения обнаруживаются как в ядрах клеток, так и в цитоплазме. Некоторые эксперименты показали, что они могут быть токсичны для клеток, а другие — что тельца, наоборот, защищают нейрон от смерти, аккумулируя мутантный гентингтин, и именно неагрегированный белок токсичен[19].

Существует несколько путей, при которых mHtt вызывает гибель клеток. К ним относят: влияние на белки-шапероны; взаимодействие с каспазами, которые участвуют в апоптозе; токсическое действие глутамина на нервные клетки; нарушение выработки энергии в клетках и влияние на экспрессию генов. Токсическое действие mHtt значительно усиливается при взаимодействии с белком RASD2 (Rhes), который образуется преимущественно в стриатуме. RASD2 вызывает сумоляцию (SUMOylation) mHtt к образованию белковых сгустков и дезагрегации — исследования в культуре клеток показали, что сгустки менее токсичны, чем дезагрегированная форма[20].

Макроскопические изменения под действием mHtt

Область головного мозга, поражающаяся при болезни Гентингтона, — стриатум (выделена малиновым цветом)

Болезнь Гентингтона поражает специфические области мозга. Наиболее заметные ранние изменения затрагивают область базальных ганглиев, называемую полосатым телом, которое состоит из хвостатого ядра и скорлупы[9]. Другие повреждаемые области включают чёрную субстанцию, 3, 5 и 6 слои коры головного мозга, гиппокамп, клетки Пуркинье в мозжечке, боковые туберальные ядра гипоталамуса и часть таламуса[7]. Эти области получают повреждения в соответствии с их структурой и типами содержащихся в них нейронов, уменьшаясь в размерах в связи с гибелью клеток[7]. Звёздчатые нейроны полосатого тела наиболее уязвимы, особенно проецирующиеся в направлении поверхности бледного шара, вставочные и звёздчатые нейроны, проецирующиеся к центру бледного шара, получают меньше повреждений[7][21]. Болезнь Гентингтона также вызывает аномальное увеличение астроцитов[22].

Базальные ганглии — часть головного мозга, наиболее заметно повреждающиеся при болезни Гентингтона — играют ключевую роль в контроле движений и поведения. Их функция полностью не ясна, но современные теории предполагают, что они являются частью когнитивной исполнительной системы. Базальные ганглии в норме ингибируют большое число контуров (circuit), генерирующих специфические движения. Для инициации специфических движений кора посылает сигналы базальным ганглиям для снятия ингибирования. Повреждение базальных ганглиев может привести к снятию ингибирования или его постоянным неконтролируемым изменениям, что служит причиной затруднения начала движения или к их непроизвольной инициации, или движение может быть прервано до или после достижения желаемого результата. Накапливающиеся повреждения в этой области приводят к беспорядочным движениям, характерным для болезни Гентингтона[23].

Симптоматика

Симптомы болезни Гентингтона могут проявиться в любом возрасте, но чаще это происходит в 35—44 года[24][25]. На ранних стадиях происходят небольшие изменения личности, когнитивных способностей и физических навыков[24]. Обычно первыми обнаруживают физические симптомы, так как когнитивные и психические расстройства не столь выражены в ранних стадиях[24]. Почти у всех пациентов болезнь Гентингтона в итоге проявляется схожими физическими симптомами, но начало заболевания, прогрессирование и степень когнитивных и психических нарушений различаются у отдельных лиц[26][27].

Для начала заболевания наиболее характерна хорея — беспорядочные, неконтролируемые движения. Хорея вначале может проявляться в беспокойстве, небольших непроизвольных или незавершённых движениях, нарушении координации и замедлении скачкообразных движений глаз[24].

В самом начале обычно возникают проблемы из-за физических симптомов, которые выражаются в резких, внезапных и не поддающихся контролю движениях. В других случаях, наоборот, больной двигается слишком замедленно. Возникают нарушения координации движений, речь становится невнятной. Постепенно все функции, требующие мышечного контроля, нарушаются: человек начинает гримасничать, испытывает проблемы с жеванием и глотанием. Из-за быстрого движения глаз происходят нарушения сна. Обычно больной проходит через все стадии физического расстройства, однако влияние болезни на когнитивные функции у всех очень индивидуально. Чаще всего происходит расстройство абстрактного мышления, человек перестаёт быть способным планировать свои действия, следовать правилам, оценивать адекватность своих действий. Постепенно появляются проблемы с памятью, могут возникнуть депрессия и паника, эмоциональный дефицит, эгоцентризм, агрессия, навязчивые идеи, проблемы с узнаванием других людей, гиперсексуальность и усиление вредных привычек, таких как алкоголизм или игромания. Бывает, что человек, болеющий хореей Гентингтона, не понимает, сыт он или голоден. Тогда больных приходится кормить 3—4 раза в день и не перекармливать.

Диагностика

Клинические методы

Физикальное обследование, иногда в сочетании с психологическим обследованием, позволяет определить область распространения болезни[24]. Медицинская визуализация (компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)) показывает только видимую атрофию мозга на прогрессирующей стадии заболевания. Методы функциональной нейровизуализации (фМРТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)) могут показать изменения в активности мозга до появления клинических симптомов[7].

Генетические методы

Для проведения генетической диагностики болезни Гентингтона необходим забор крови с последующим определением количества повторов ЦАГ в каждом НТТ-аллеле[28]. Положительный результат не подтверждает диагноз, поскольку может быть получен за несколько лет до появления первых симптомов. Однако отрицательный результат однозначно свидетельствует об отсутствии вероятности развития болезни Гентингтона[7].

Эмбрионы

Эмбрионы, полученные в результате экстракорпорального оплодотворения, могут быть подвержены генетической диагностике болезни Гентингтона с применением преимплантационной генетической диагностики. При этом методе забирается одна клетка из 4-8-клеточного эмбриона и затем проверяется на генетическую патологию. Полученная информация может впоследствии быть использована при выборе здорового эмбриона для имплантации. Кроме того, возможна пренатальная диагностика для эмбриона или плода в утробе матери[29].

Дифференциальная диагностика

Около 90 % диагнозов болезни Гентингтона, основанных на обнаружении типичных симптомов и семейном анамнезе, подтверждаются генетическим тестированием. Большинство других расстройств с аналогичными симптомами называют ХГ-подобными расстройствами (англ. HD-like disorders, HDL)[30]. Причины большинства HDL-заболеваний неизвестны. Известно лишь, что некоторые из них возникают в результате мутаций генов PRNP (HDL1), junctophilin 3 (HDL2), рецессивно наследуемого HTT гена (HDL3 — обнаружен у одной семьи и мало изучен) и гена, кодирующего ТАТА-связывающий белок (HDL4/SCA17)[30]. К другим заболеваниям с аутосомно-доминантным наследованием, которые схожи с болезнью Гентингтона, относят дентаторубро-паллидолюисовую атрофию и нейроферритинопатию[30].

Лечение

Химическая структура тетрабеназина, разрешённого для лечения болезни Гентингтона

Болезнь Гентингтона неизлечима, но существует лечение, способное облегчить некоторые симптомы[31].

Тетрабеназин был разработан специально для уменьшения тяжести симптомов болезни Гентингтона,[32] был утвержден в 2008 году в США[33] Деутетрабеназин[англ.] был одобрен в 2017 г. Нейролептики и бензодиазепины помогают уменьшить проявления хореи[25]. Амантадин и ремацемид находятся в стадии исследования, но показали положительные результаты[34]. Для облегчения гипокинезии и ригидности мышц назначают противопаркинсонические лекарства, для облегчения миоклонической гиперкинезии — вальпроевую кислоту[35]. В России препарат продается под торговым названием Нормокинезтин. С 1 января 2018 года Нормокинезтин включен в обновленный перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов.

Для устранения депрессии применяют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и миртазапин, а при психозах и нарушениях поведения назначают атипичные антипсихотики[36].

В настоящий момент ведутся активные исследования по разработке способа лечения, исследуются потенциальные направления для лечения болезни Гентингтона[37]. Так компания Teva исследовала препарат-иммуномодулятор лахинимод, обладающий протективным действием по отношению к ЦНС. Испытания препарата дошли до II фазы, но в ходе КИ препарату не удалось достигнуть конечной точки оценки эффективности. Однако испытующие определили, что на фоне терапии лахинимодом происходит снижение скорости атрофии головного мозга. Исходя из опыта неудавшегося исследования, компания приняла решение об отказе от дальнейшего изучения лекарственного препарата[38][39].

Прогноз

С момента появления первых симптомов продолжительность жизни составляет около 15—20 лет.

Смерть обычно происходит не из-за болезни Гентингтона, а из-за сопутствующих ей осложнений, включая пневмонию, заболевания сердца и травмы. Часто больные совершают суицид.

Направление исследований

Обзор по клиническим исследованиям

На ноябрь 2021 года по всему миру было запущено 208 клинических исследований[40], 59 из них находятся в активном статусе[41].

Клинические исследования используют различные методики лечения.

Снижение уровня гентингтина

Причиной БГ является наличие мутации в одном гене, который вырабатывает токсичный для клеток вариант белка гентингтина. Одним из самых перспективных способов лечения исходит из идеи снизить уровень выработки этого варианта белка путём использования технологий подавления экспрессии генов. Исследования на мышиных моделях указывают на то, что снижение уровня мутантного белка в нервной системе улучшает их состояние [42]. Безопасность некоторых методов подавления экспрессии генов, например, РНК-интерференции или использования аллель-специфичных олигонуклеотидов (ASO), проверена в исследованиях на мышиных моделях, а также в мозге макак[43][44]. У аллель-специфичного подавления имеется возможность уменьшать количество как обоих вариантов белка (дикого и мутантного), так и быть специфичным только к мутантному, например, с помощью определения однонуклеотидного полиморфизма между двумя вариантами гена[45]. В качестве механизма подавления рассматриваются и технологии редактирования генома, например, с помощью систем на базе CRISPR/Cas9[46].

По ASO уже имеются определённые результаты по нескольким исследованиям. В 2015 году компания Ionis Pharmaceuticals совместно и Институтом Нейрологии UCL запустили Фазу 1/2a клинического исследования препарата IONIS-HTTRx. Данный этап исследования должны был показать как безопасность использования на людях, так и получить первую информацию об эффективности. IONIS-HTTRx призван уменьшать экспрессию обеих копий гена. В качестве метода обнаружения снижения уровня белка гентингтина был взят метод измерения его содержания в спинномозговой жидкости. Результаты этой Фазы показали, что у всех участников, кому вводили препарат, обнаруживается статистически значимое снижения уровня гентингина. Фаза 3 была начата в 2019 году при партнёрстве с Roche Pharmaceuticals. Препарат к этому моменту был переименован на "томинерсен". Однако в марте 2021 года исследование томинерсена было остановлено регулирующими организациями из-за выявления неоптимального соотношения пользы и риска.

Имеются другие исследования, которые исследуют возможности подавления эспрессии генов. Компания Wave Life Sciences в 2021 году закончила клиническое тестирование двух препаратов, которые специфичны только для мутантного варианта гена. Результаты исследования этих препаратов оказались неудачными, на данный момент Wave Life Sciences проводит подготовку для начала тестирования третьего варианта препарата. Компания Uniqure в 2019 году анонсировала свой вариант ASO.

Примечания

Комментарии

  1. ↑ Джордж Хантингтон, описавший в 1872 году болезнь, названную в его честь, был не первым, кто дал её описание. Это было сделано различными авторами, как минимум пяти публикаций, начиная с 1832 года[3]

Источники

  1. ↑ Disease Ontology (англ.) — 2016.
  2. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29 — 2018-06-29 — 2018.
  3. ↑ 1 2 Кёрк, 2022, с. 74.
  4. ↑ NCBI OMIM. Huntington's Disease. Дата обращения: 22 мая 2008. Архивировано 19 ноября 2004 года.
  5. ↑ George Huntington (1850—1916) and Hereditary Chorea. Дата обращения: 29 сентября 2011. Архивировано 8 марта 2021 года.
  6. ↑ George Huntington (1850—1916) and hereditary chorea. Дата обращения: 3 октября 2017. Архивировано 19 октября 2017 года.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Walker F.O. Huntington's disease (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2007. — Vol. 369, no. 9557. — P. 220. — doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. — PMID 17240289.
  8. ↑ Katsuno M., Banno H., Suzuki K., et al. Molecular genetics and biomarkers of polyglutamine diseases (англ.) // Current Molecular Medicine[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 8, no. 3. — P. 221—234. — doi:10.2174/156652408784221298. — PMID 18473821. Архивировано 13 февраля 2009 года.
  9. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Walker F.O. Huntington's disease (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2007. — Vol. 369, no. 9557. — P. 221. — doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. — PMID 17240289.
  10. ↑ Walker F.O. Huntington's disease (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2007. — Vol. 369, no. 9557. — P. 222. — doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. — PMID 17240289.
  11. ↑ Nance M.A., Myers R.H. Juvenile onset Huntington's disease—clinical and research perspectives (англ.) // Developmental Disabilities Research Reviews[англ.] : journal. — 2001. — Vol. 7, no. 3. — P. 153—157. — doi:10.1002/mrdd.1022. — PMID 11553930.
  12. ↑ Vessie, P. R. (1932) «On the transmission of Huntington’s chorea for 300 years—the Bures family group». Journal of Nervous and Mental Disease, Baltimore 76: 553—573.
  13. ↑ Wexler, A. (2008) «The Woman Who Walked into the Sea: Huntington’s and the Making of a Genetic Disease», Yale University Press; 1 edition
  14. ↑ Goehler H., Lalowski M., Stelzl U., et al. A protein interaction network links GIT1, an enhancer of Huntingtin aggregation, to Huntington's disease (англ.) // Molecular Cell[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 15, no. 6. — P. 853—865. — doi:10.1016/j.molcel.2004.09.016. — PMID 15383276. Архивировано 5 октября 2017 года.
  15. ↑ Harjes P., Wanker E.E. The hunt for huntingtin function: interaction partners tell many different stories (англ.) // Trends[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 28, no. 8. — P. 425—433. — doi:10.1016/S0968-0004(03)00168-3. — PMID 12932731. Архивировано 5 октября 2017 года.
  16. ↑ 1 2 Cattaneo E., Zuccato C., Tartari M. Normal huntingtin function: an alternative approach to Huntington's disease (англ.) // Nature Reviews Neuroscience : journal. — 2005. — Vol. 6, no. 12. — P. 919—930. — doi:10.1038/nrn1806. — PMID 16288298.
  17. ↑ Rubinsztein D.C., Carmichael J. Huntington's disease: Molecular basis of neurodegeneration (англ.) // Expert Rev Mol Med : journal. — 2003. — Vol. 5, no. 20. — P. 1—21. — doi:10.1017/S1462399403006549. — PMID 14585171.
  18. ↑ 1 2 Huntingtin Protein and Protein Aggregation | HOPES - A guide to the science of Huntington's disease. Архивировано 31 августа 2010 года.
  19. ↑ Arrasate, M. (2004) Inclusion body formation reduces levels of mutant huntingtin and the risk of neuronal death. Nature, 431(7010):805-10.
  20. ↑ Subramaniam S., Sixt K.M., Barrow R., Snyder S.H. Rhes, a striatal specific protein, mediates mutant-huntingtin cytotoxicity (англ.) // Science : journal. — 2009. — Vol. 324, no. 5932. — P. 1327—1330. — doi:10.1126/science.1172871. — PMID 19498170. — PMC 2745286.
  21. ↑ Purves D., Augustine G. A., Fitzpatrick D., Hall W., LaMantia A-S, McNamara J. O., Williams S. M. Modulation of Movement by the Basal Ganglia – Circuits within the Basal Ganglia System // Neuroscience (англ.) / Purves D.. — 2nd. — Sunderland, MA: Sinauer Associates[англ.], 2001. — ISBN 0-87893-742-0. Архивировано 18 февраля 2009 года.
  22. ↑ Lobsiger C.S., Cleveland D.W. Glial cells as intrinsic components of non-cell-autonomous neurodegenerative disease (англ.) // Nature Neuroscience. — 2007. — Vol. 10, no. 11. — P. 1355—1360. — doi:10.1038/nn1988. — PMID 17965655.
  23. ↑ Crossman A.R. Functional anatomy of movement disorders (англ.) // Journal of Anatomy[англ.]. — 2000. — Vol. 196 (Pt 4). — P. 519—525. — doi:10.1046/j.1469-7580.2000.19640519.x. — PMID 10923984. — PMC 1468094. (недоступная ссылка)
  24. ↑ 1 2 3 4 5 Walker F. O. Huntington's disease (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2007. — Vol. 369, no. 9557. — P. 218. — doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. — PMID 17240289.
  25. ↑ 1 2 Huntington Disease. genereviews bookshelf. University of Washington (19 июля 2007). Дата обращения: 12 марта 2009. Архивировано 10 февраля 2009 года.
  26. ↑ Kremer B. Clinical neurology of Huntington's disease // Huntington's Disease – Third Edition (англ.) / Bates G., Harper P., Jones L.. — Oxford: Oxford University Press, 2002. — P. 28—53. — ISBN 0-19-851060-8.
  27. ↑ Wagle A. C.; Wagle S. A., Marková I. S., Berrios G. E. Psychiatric Morbidity in Huntington's disease (англ.) // Neurology, Psychiatry and Brain Research. — 2000. — No. 8. — P. 5—16.
  28. ↑ Myers R.H. Huntington's disease genetics (англ.) // NeuroRx. — 2004. — Vol. 1, no. 2. — P. 255—262. — doi:10.1602/neurorx.1.2.255. — PMID 15717026. — PMC 534940.
  29. ↑ Kuliev A., Verlinsky Y. Preimplantation diagnosis: A realistic option for assisted reproduction and genetic practice (англ.) // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. : journal. — 2005. — Vol. 17, no. 2. — P. 179—183. — doi:10.1097/01.gco.0000162189.76349.c5. — PMID 15758612. Архивировано 13 августа 2011 года.
  30. ↑ 1 2 3 Schneider S.A., Walker R.H., Bhatia K.P. The Huntington's disease-like syndromes: what to consider in patients with a negative Huntington's disease gene test (англ.) // Nature Reviews Neurology : journal. — 2007. — Vol. 3, no. 9. — P. 517—525. — doi:10.1038/ncpneuro0606. — PMID 17805246.
  31. ↑ Frank S., Jankovic J. Advances in the Pharmacological Management of Huntington's Disease (англ.) // Drugs[англ.] : journal. — Adis International, 2010. — Vol. 70, no. 5. — P. 561—571. — doi:10.2165/11534430-000000000-00000. — PMID 20329804. Архивировано 8 октября 2011 года. Архивированная копия. Дата обращения: 25 апреля 2011. Архивировано из оригинала 8 октября 2011 года.
  32. ↑ Walker F. O. Huntington's disease (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2007. — Vol. 369, no. 9557. — P. 224. — doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. — PMID 17240289.
  33. ↑ FDA Approves First Drug for Treatment of Chorea in Huntington's Disease. FDA Approves First Drug for Treatment of Chorea in Huntington's Disease. U.S. Food and Drug Administration (15 августа 2008). Дата обращения: 10 августа 2008. Архивировано 1 июня 2012 года.
  34. ↑ Walker F. O. Huntington's disease (англ.) // The Lancet. — Elsevier, 2007. — Vol. 369, no. 9557. — P. 225. — doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. — PMID 17240289.
  35. ↑ Huntington Disease. genereviews bookshelf. University of Washington (19 июля 2007). Дата обращения: 12 марта 2009. Архивировано 10 февраля 2009 года.
  36. ↑ Bonelli R. M., Wenning G. K., Kapfhammer H. P. Huntington's disease: present treatments and future therapeutic modalities (англ.) // International Clinical Psychopharmacology[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 19, no. 2. — P. 51—62. — doi:10.1097/00004850-200403000-00001. — PMID 15076012. Архивировано 1 июня 2012 года.
  37. ↑ Обнаружено потенциальное направление для лечения болезни Гентингтона Архивная копия от 17 мая 2012 на Wayback Machine
  38. ↑ Лахинимод оказался неэффективен против болезни Хантингтона Архивная копия от 7 сентября 2018 на Wayback Machine remedium.ru, 06.09.2018
  39. ↑ Teva drops development of laquinimod Архивная копия от 7 сентября 2018 на Wayback Machine PharmaTimes Media, 06.09.2018
  40. ↑ Search of: Huntington Disease - List Results - ClinicalTrials.gov (англ.). ClinicalTrials.gov. Дата обращения: 11 ноября 2021. Архивировано 11 ноября 2021 года.
  41. ↑ Search: Huntington Disease - List Results - Active - ClinicalTrials.gov (англ.). Дата обращения: 11 ноября 2021. Архивировано 11 ноября 2021 года.
  42. ↑ Munoz-Sanjuan I, Bates GP (February 2011). "The importance of integrating basic and clinical research toward the development of new therapies for Huntington disease". The Journal of Clinical Investigation (англ.). 121 (2): 476–83. doi:10.1172/JCI45364. PMC 3026740. PMID 21285520.
  43. ↑ McBride JL, Pitzer MR, Boudreau RL, Dufour B, Hobbs T, Ojeda SR, Davidson BL (December 2011). "Preclinical safety of RNAi-mediated HTT suppression in the rhesus macaque as a potential therapy for Huntington's disease". Molecular Therapy (англ.). 19 (12): 2152–62. doi:10.1038/mt.2011.219. PMC 3242667. PMID 22031240.
  44. ↑ Kordasiewicz HB, Stanek LM, Wancewicz EV, Mazur C, McAlonis MM, Pytel KA, Artates JW, Weiss A, Cheng SH, Shihabuddin LS, Hung G, Bennett CF, Cleveland DW (June 2012). "Sustained therapeutic reversal of Huntington's disease by transient repression of huntingtin synthesis". Neuron (англ.). 74 (6): 1031–44. doi:10.1016/j.neuron.2012.05.009. PMC 3383626. PMID 22726834.
  45. ↑ Barnes DW; Whitley RJ (February 1987). "Antiviral therapy and pulmonary disease". Chest (англ.). 91 (2): 246–51. doi:10.1172/JCI45130. PMC 3026739. PMID 3026739.
  46. ↑ Solomon, Shoshanna (3 мая 2017). "Taube to fund $3m Huntington's disease research in US". The Times of Israel. Архивировано 3 мая 2017. Дата обращения: 23 ноября 2021. {{cite news}}: |archive-date= / |archive-url= несоответствие временной метки; предлагается 3 мая 2017 (справка)

Литература

  • Эдвин Кёрк. Мальчик, который не переставал расти и другие истории про гены и людей = Edwin Kirk. The genes that makes us.. — М.: Альпина нон-фикшн, 2022. — 312 с. — ISBN 978-5-00139-405-1.
  • Сара Мэннинг Пескин. В молекуле от безумия. Истории о том, как ломается мозг = Sara Manning Peskin. A Molecule Away from Madness: Tales of the Hijacked Brain. — М.: Альпина Паблишер, 2023. — С. 224. — ISBN 978-5-9614-7697-2.

Read other articles:

Murders of William and Patricia Wycherley

1998 double murder case Photo of William Wycherley released by police during their investigation. At some point over the Early May bank holiday weekend in 1998, William and Patricia Wycherley were shot and killed in their home in a suburb of Mansfield, England, by their daughter Susan and her husband, Christopher Edwards. The Edwards then buried the bodies in the garden behind the house and went on to use the Wycherleys' identities to commit various acts of fraud intended to fund their hobby ...

 

Yesaya 63

Yesaya 63Gulungan Besar Kitab Yesaya, yang memuat lengkap seluruh Kitab Yesaya, dibuat pada abad ke-2 SM, diketemukan di gua 1, Qumran, pada tahun 1947.KitabKitab YesayaKategoriNevi'imBagian Alkitab KristenPerjanjian LamaUrutan dalamKitab Kristen23← pasal 62 pasal 64 → Yesaya 63 (disingkat Yes 63) adalah pasal keenam puluh tiga Kitab Yesaya dalam Alkitab Ibrani dan Perjanjian Lama di Alkitab Kristen.[1] Memuat Firman Allah yang disampaikan oleh nabi Yesaya bin Amos terutam...

 

Strada statale 625 della Valle del Tammaro

Strada statale 625della Valle del TammaroDenominazioni successiveStrada provinciale 100 ex SS 625[1] LocalizzazioneStato Italia Regioni Campania Province Benevento DatiClassificazioneStrada statale InizioColle Sannita FineStazione di Pontelandolfo Lunghezza22,720[2] km Provvedimento di istituzioneD.M. 16/11/1970 - G.U. 29 del 04/02/1971[3] GestoreANAS (1971-2001)Provincia di Benevento (2001-) PercorsoLocalità servitePontelandolfo, Campolattaro e lago, C...

Sungai Bassac

Halaman ini berisi artikel tentang sungai. Untuk kerajaan, lihat Champasak. Sungai Bassac dekat Cần Thơ di jantung Sungai Mekong Sungai Bassac (umumnya disebut Tonle Bassac ទន្លេបាសាក់) adalah sebuah cabang anak sungai dari Tonlé Sap dan Sungai Mekong. Sungai tersebut dimulai di Phnom Penh, Kamboja, dan mengalir ke arah selatan, melintas perbatasan Vietnam dekat Châu Đốc. Di Vietnam, sungai tersebut dikenal dengan sebutan Sungai Hậu (Sông Hậu atau Hậu Gian...

 

Karnivor

Untuk ordo mamalia, lihat Carnivora. Singa adalah karnivor obligat. Makanan utama mereka adalah daging mamalia besar, seperti kerbau Afrika ini. Karnivor, pemakan daging, atau satwaboga[1] adalah makhluk hidup yang memperoleh energi dan nutrisi yang dibutuhkan dari makanan berupa jaringan hewan, baik sebagai pemangsa maupun pebangkai.[2][3] Hewan-hewan yang hanya bergantung pada daging hewan untuk nutrisinya disebut karnivor obligat dan hewan-hewan yang juga mengonsums...

 

Members of the New South Wales Legislative Assembly, 1932–1935

Members of the New South Wales Legislative Assembly who served in the 30th parliament held their seats from 1932 to 1935. They were elected at the 1932 state election,[1] and at by-elections.[2][3][4] The Speaker was Sir Daniel Levy.[5] Name Party Electorate Term in office George Ardill   United Australia Yass 1930–1941 Jack Baddeley   Labor Cessnock 1922–1949 Richard Ball   Country Corowa 1895–1898, 1904–1937 Henry Bate   U...

Lewes railway station

Railway station in East Sussex, England LewesGeneral informationLocationLewes, LewesEnglandGrid referenceTQ416098Managed bySouthernPlatforms5Other informationStation codeLWSClassificationDfT category C2Key dates1846Opened1857Resited1889RebuiltPassengers2018/19 2.580 million Interchange  0.505 million2019/20 2.607 million Interchange  0.508 million2020/21 0.767 million Interchange  0.121 million2021/22 1.876 million Interchange  0.297 million2022/23 2.17...

 

Горский, Александр Васильевич

В Википедии есть статьи о других людях с такой фамилией, см. Горский; Горский, Александр. Александр Васильевич Горский Дата рождения 16 (28) августа 1812 Место рождения Кострома, Российская империя Дата смерти 11 (23) октября 1875 (63 года) Место смерти Сергиев Посад, Дмитровский уез�...

 

Leung Kwun Chung

Hong Kong footballer In this Chinese name, the family name is Leung. Leung Kwun Chung Personal informationFull name Rio Leung Kwun ChungDate of birth (1992-04-01) 1 April 1992 (age 32)Place of birth Hong KongHeight 1.80 m (5 ft 11 in)Position(s) Centre back Left back Defensive midfielderTeam informationCurrent team EasternNumber 22Senior career*Years Team Apps (Gls)2008–2012 Sham Shui Po 17 (2)2012–2015 YFCMD 46 (2)2015–2016 Pegasus 13 (0)2016–2017 South China 16 (...

2022年肯塔基州聯邦參議員選舉

2022年肯塔基州聯邦參議員選舉 ← 2016年 2022年11月8日 (2022-11-08) 2028年 →   获提名人 蘭德·保羅 查爾斯·布克 政党 共和黨 民主党 民選得票 913,326 564,311 得票率 61.8% 38.2% 各縣結果保羅：     50–60%     60–70%     70–80%     80–90%布克：     50–60%     60–70% 选前聯邦參議...

 

Lympstone Village railway station

Railway station in the Devon, England Lympstone VillageGeneral informationLocationLympstone, East DevonEnglandCoordinates50°38′56″N 3°25′54″W / 50.64884°N 3.43166°W / 50.64884; -3.43166Grid referenceSX989841Managed byGreat Western RailwayPlatforms1Other informationStation codeLYMClassificationDfT category F2HistoryOriginal companyLondon and South Western RailwayPost-groupingSouthern RailwayKey dates1861Opened as Lympstone3 May 1991Renamed to Lympstone Villa...

 

70e méridien ouest

Cercle Arctique T. Cancer Équateur T. Capricorne Cercle AntarctiqueTracé du méridien de 70° ouest En géographie, le 70e méridien ouest est le méridien joignant les points de la surface de la Terre dont la longitude est égale à 70° ouest. Géographie Dimensions Comme tous les autres méridiens, la longueur du 70e méridien correspond à une demi-circonférence terrestre, soit 20 003,932 km. Au niveau de l'équateur, il est distant du méridien de Greenwich de 7&#...

العلاقات النمساوية الكينية

العلاقات النمساوية الكينية النمسا كينيا   النمسا   كينيا تعديل مصدري - تعديل   العلاقات النمساوية الكينية هي العلاقات الثنائية التي تجمع بين النمسا وكينيا.[1][2][3][4][5] مقارنة بين البلدين هذه مقارنة عامة ومرجعية للدولتين: وجه المقارنة النمسا ...

 

Baia di Galveston

Questa voce o sezione sull'argomento Texas non cita le fonti necessarie o quelle presenti sono insufficienti. Puoi migliorare questa voce aggiungendo citazioni da fonti attendibili secondo le linee guida sull'uso delle fonti. Baia di GalvestonStato Stati Uniti Stato federatoTexas Coordinate29°34′11″N 94°56′12″W29°34′11″N, 94°56′12″W DimensioniLunghezza50 km Larghezza27 km Baia di Galveston Modifica dati su Wikidata · Manuale Visione satellitare d...

 

Ethics of eating meat

Food ethics topic Part of a series onAnimal rights Overview Animal welfare Around the world History Timeline Animal cruelty Veganism Vegetarianism Primate rights in research Movement Advocates Vegans Vegetarians Groups Animal abuse Animal–industrial complex Killing Mutilation Wild animals Consumption Dogs Horses Cats Cattle Bloodsports Bullfighting Hunting Fishing Animal testing Cosmetic Captivity Zoos Circuses Oceanariums Companion animals Puppy mills Abandonment Ideas Abolitionism Animal ...

Daong

Daong Cynoglossum Cynoglossum officinaleTaksonomiKerajaanPlantaeDivisiTracheophytaOrdoBoraginalesFamiliBoraginaceaeGenusCynoglossum Linnaeus, 1753 Cynoglossum atau bunga daong adalah genus tumbuhan berbunga kecil dalam keluarga Boraginaceae (keluarga borage). Cynoglossum officinale, daong biasa, berasal dari Asia, Afrika, dan Eropa. Tanaman ini telah diperkenalkan ke Amerika Utara, dan dianggap sebagai gulma yang mengganggu karena durinya menempel pada bulu domba dan hewan lain. Menelan tanam...

 

Da der Herr Christ zu Tische saß

Christian hymn Da der Herr Christ zu Tische saßLutheran Passion hymnThe author pictured on the title page of Die Sonntagsevangelia, in which the hymn appeared in 1560EnglishWhen the Lord Christ sat at the tableWritten1560 (1560)Textby Nikolaus HermanLanguageGermanMelodyin Görlitz (1611) Da der Herr Christ zu Tische saß (When the Lord Christ sat at the table) is a Christian hymn related to the Passion of Jesus. The 28 stanza text was written by Nikolaus Herman and first published in 15...

 

Museum Lambung Mangkurat

Museum Lambung Mangkuratgambar depan museumInformasiDidirikan pada10 Januari 1979Koordinat3°26′32″S 114°50′17″E / 3.442118°S 114.838157°E / -3.442118; 114.838157AlamatJalan Ahmad Yani km 35,5 Kecamatan Banjarbaru Utara, Banjarbaru, IndonesiaSitus resmihttps://www.museumlambungmangkurat.or.id/ Museum Lambung Mangkurat adalah museum yang terletak di kota Banjarbaru, Kalimantan Selatan. Nama museum ini berasal dari nama tokoh Hikayat Banjar.[1] Sejarah...

Autoroute 30 (Québec)

Autoroute 30 Autoroute de l'Acier Carte de l'autoroute 30. Informations Gérée par le MTQ et Nouvelle Autoroute 30[1],[2] Longueur 162 kilomètres (100,7 mi)[3] Direction est / ouest En service 1968 [4] - Ancêtres Autoroute 540 (Vaudreuil-Dorion seulement) Localisation Régions Montérégie / Centre du Québec MRC Vaudreuil-Soulanges, Beauharnois-Salaberry, Roussillon, Longueuil, Marguerite-D'Youville, Pierre-De Saurel, Bécancour Villes Vaudreuil-Dorion, Salaberry-de-Valleyf...

 

Katie McLaughlin

Cet article est une ébauche concernant la natation et une sportive américaine. Vous pouvez partager vos connaissances en l’améliorant (comment ?) selon les recommandations des projets correspondants. Pour les articles homonymes, voir McLaughlin. Katie McLaughlinBiographieNaissance 9 juillet 1997 (27 ans)Dana PointNationalité américaineFormation Santa Margarita Catholic High School (en) (jusqu'en 2015)Université de Californie à Berkeley (jusqu'en 2019)Activité NageuseAutre...