Белки — важные макромолекулы как для внутриклеточных, так и для внешних процессов. Белки редко действуют в одиночку: для участия в различных жизненно важных процессах внутри клетки эти макромолекулы с помощью белок-белковых взаимодействий собираются в мультибелковые комплексы.
Белок-белковые взаимодействия составляют основу интерактома любой живой клетки[1]. Они участвуют в таких важных клеточных процессах, как передача сигнала, клеточное общение, транскрипция, репликация, мембранный транспорт и другие. Поэтому неудивительно, что нарушения этих взаимодействий приводят ко многим заболеваниям, таким как болезнь Крейтцфельдта — Якоба, болезнь Альцгеймера и рак[2].
Белок-белковые взаимодействия рассматриваются со стороны биохимии, квантовой химии, молекулярной динамики, передачи сигналов в клетке[3]. Полученная информация позволяет создавать обширные сети белковых взаимодействий, похожих на метаболические или генетические/эпигенетические связи. Это расширяет текущие знания о биохимических каскадах и патогенезе заболеваний, а также открывает новые возможности для поиска новых терапевтических мишеней.
Белки могут «временно» связываться друг с другом или же образовывать «стабильные» мультибелковые комплексы. При этом белковые комплексы могут быть как гетеро-, так и гомоолигомерными. Классическими примерами ББВ являются взаимодействия фермент-ингибитор и антитело-антиген, но помимо них ББВ могут возникать между двумя доменами или же доменом и пептидом[1].
Гомо- и гетероолигомеры
Гомоолигомеры — макромолекулярные комплексы, состоящие только из одного типа белковых субъединиц. Если же связь образуется между неидентичными белковыми цепями, то образуется гетероолигомер. Гетероолигомеры разнятся по своей стабильности, а для большинства гомоолигомерных комплексов характерна симметричность и стабильность. Разборка гомоолигомеров зачастую требует денатурации[4]. Некоторые ферменты, транспортные белки, факторы транскрипции выполняют свою функцию будучи гомоолигомерами. Взаимодействия между разными белками играют большую роль в клеточной передаче сигналов.
Обязательные и необязательные взаимодействия
Для разделения ББВ на обязательные и необязательные нужна информация о стабильности участвующих во взаимодействии белков (мономеров) в свободном состоянии и в составе белкового комплекса. Если мономеры стабильны in vivo только в составе комплекса, то взаимодействие между ними является обязательным. В результате обязательных взаимодействий формируются обязательные или облигатные комплексы. Если же белки могут существовать независимо, то они участвуют в необязательных ББВ. Большинство макромолекулярных машин в клетке являются примерами обязательных взаимодействий[2]. К обязательным комплексам относятся человеческий катепсин D и димер ДНК связывающего белка P22 Arc repressor, а необязательных взаимодействий — взаимодействие RhoA с RhoGAP и тромбина со своим ингибитором родниином[5].
Постоянные и временные взаимодействия
ББВ можно разделить по времени жизни комплекса. Постоянные взаимодействия обычно очень стабильны: белки, взаимодействуя, образуют постоянныей комплекс. Они часто присутствуют в гомоолигомерах (например, Цитохром с) и в некоторых гетероолигомерах (например, субъединицы АТРазы). Временные взаимодействия постоянно образуются и разрушаются. Они могут возникать при взаимодействии гормона с рецептором, передаче клеточного сигнала. Такой тип взаимодействия широко распространён в сигнальных и регуляторных путях[2].
Ковалентные и нековалентные взаимодействия
Ковалентные связи — наиболее прочные и образуются в случае обмена электронами (например, дисульфидные связи). Хотя эти связи редко встречаются при белок-белковых взаимодействиях, в некоторых посттрансляционных модификациях они являются определяющими (например, убиквитирование и навешивание SUMO белков). Нековалентные связи обычно образуются во временных взаимодействиях за счет комбинаций слабых связей: водородных, ионных, ван-дер-ваальсовых или гидрофобных[6].
Переход из неструктурированного в структурированное состояние
Отдельно можно выделить ББВ, которые образуются частично неструктурированными белками[англ.]. В таких белках есть участки, аминокислотная последовательность которых не позволяет образовать стабильной третичной структуры. Эти белки могут взаимодействать с другими, подбирая подходящую конформацию для образования связи с партнёром[2].
Трёхмерная структура белковых комплексов
Молекулярные структуры многих белковых комплексов были разрешены с помощью рентгеноструктурного анализа[7][8]. Первой такой структурой был миоглобин кашалота[9]. Позднее для определения трёхмерной структуры белковых комплексов также стали применять ЯМР. Так, например, одной из первых была получена структура кальмодулин-связанных доменов, взаимодействующих с кальмодулином[8][10]. Этот метод хорошо подходит для определения слабых белок-белковых взаимодействий[11].
Домены
Благодаря развитию методов разрешения трёхмерной структуры белков удалось выделить структурные домены, которые участвуют в образовании ББВ. Такими, например, являются:
Белок-белковые взаимодействия играют важную роль во многих биологических процессах. Функция и активность белка в большинстве случаев изменяются при связывании с белками-партнёрами. Они могут оказывать значительное влияние на кинетические параметры фермента за счёт аллостерического эффекта, приводить к его инактивации (например, при связывании фермента с ингибитором) или к изменению специфичности фермента к своему субстрату[13].
Помимо этого, взаимодействие белков друг с другом может приводить к формированию нового центра связывания для субстрата на поверхности взаимодействия двух молекул. За счёт взаимодействия двух или более ферментов друг с другом становится возможным туннелирования субстрата[англ.], что увеличивает эффективность ферментативных реакций за счёт стабилизации интермедиатов и повышения их локальной концентрации[13].
Существует множество методов изучения белок-белковых взаимодействий[13]. Некоторые из них позволяют экспериментально определять белки-партнёры для изучаемого белка, другие — лишь верифицировать возможное взаимодействие двух белков. Для подтверждения партнёрства двух белков используется бимолекулярная флуоресцентная комплементация (BiFC), FRET-методы, Far-Western, дрожжевая двугибридная система. Для решения задачи обнаружения белков-партнёров используется коиммунопреципитация с последующей аффинной хроматографией и масс-спектрометрией, система AviTag с промискуитетной BirA-лигазой. Основной проблемой в применении данных методов является возможная неспецифичность белка, который определился как входящий в состав белкового комплекса.
Дрожжевой двугибридный анализ
Принципы в основе двугибридных систем для дрожжей и млекопитающих
Двугибридные дрожжи позволяют in vivo выявлять парные ББВ (бинарный метод), а также неспецифичные липкие взаимодействия (sticky interactions)[14].
Клетки дрожжей трансфецируются двумя плазмидами: наживкой — интересующим нас белком с прилинкованным ДНК-связывающим доменом дрожжевого фактора транскрипции, например Gal4, и добычей — библиотекой кДНК (cDNA) фрагментов, прикреплённых к активирующему домену транскрипционного фактора. Если добыча и наживка взаимодействуют, два домена транскрипционного фактора соединяются и становятся функциональными. Таким образом, по присутствию результатов продукции репортерного гена можно судить о наличии взаимодействия между белками[6][15].
Несмотря на всю полезность, у дрожжевой двугибридной системы имеется ряд ограничений: относительно низкая специфичность; использование дрожжей в качестве основного хозяйского организма, что может приводить к проблемам при исследовании других биологических систем; относительно низкое количество обнаруживаемых ББВ, поскольку некоторые белки со слабыми связями теряются в процессе выделения[16] (к примеру, плохо обнаруживаются мембранные белки[17][18]). Ограничения преодолеваются использованием различных вариантов двугибридной системы, например мембранным дрожжевым двугибридом (membrane yeast two-hybrid)[18], сплит-убиквитиновыми системами[15], которые не ограничены взаимодействиями только внутри ядра; и бактериальными двугибридными системами (с использованием бактерий, соответственно)[19].
Афинная хроматография с последующей масс-спектрометрией
Аффинная хроматография с последующей масс-спектрометрией позволяет обнаруживать, в основном, стабильные взаимодействия, тем самым лучше отражая функциональные ББВ, существующие в живой клетке (in vivo)[14][15]. При использовании этого метода сначала выделяют помеченный белок, экспрессируемый в клетке обычно в in vivo концентрациях, и взаимодействующие с ним белки (афинная хроматография). Один из наиболее выигрышных и широко используемых методов для выделения протеинов в случае сильного фонового загрязнения — это метод тандемной афинной хроматографии[англ.]. ББВ могут быть качественно и количественно проанализированы различными масс-спектрометрическими методами: химическим слиянием, биологическим или метаболическими слиянием (SILAC), или методами без использования меток[4].
Вычислительные способы предсказания ББВ
Так как до сих пор нет полных данных интерактома и не все ББВ обнаружены, при реконструкции сигнальных или метаболических карт взаимодействий используют различные вычислительные методы. Они позволяют устранить пробелы, предсказывая наличие тех или иных взаимодействий между узлами сети. С помощью вычислительных методов можно предсказать не только возможность ББВ, но также и их силу[2].
Ниже приведено несколько вычислительных подходов предсказания ББВ:
Поиск событий слияния генов или доменов белков: слияния генов[англ.], что часто также означает слияние доменов, можно использовать для поиска функциональной связи между белками. При этом используется предположение, что слиянию этих генов в течение эволюции способствовал отбор[20].
Методы сравнительной геномики и кластеризации генов: часто гены, которые кодируют белки со схожей функцией или взаимодействующие друг с другом белки, находятся в одном опероне (в случае бактерий) или совместно регулируются (корегуляция) (в случае эукариот). Такие гены обычно близко расположены в геноме. Методы кластеризации генов оценивают вероятность совместной встречаемости ортологов белков, которые кодируют гены из одного кластера. Такие подходы помогают выявлять скорее функциональное взаимодействие между белками, чем их физический контакт[2].
Методы, основанные на филогенетических профилях: в таких методах предполагают, что если негомологичные белки функционально связаны, то существует вероятность того, что они могут вступать в ББВ и коэволюционировать. Для того чтобы найти функциональную связь между белками, используют кластеризацию по филогенетическим профилям[англ.] этих белков или же оценивают вероятность совместной встречаемости белков в различных протеомах[2]. Идея того, что у взаимодействующих друг с другом белков часто схожие по топологии филогенетические деревья, используется в методе «mirror tree»[21].
Способы предсказания на основе гомологии: данный подход предполагает, что исследуемые белки будут взаимодействовать друг с другом, если известно, что их гомологи вступают во взаимодействие. Такие пары белков из разных организмов, которые сохранили в течение эволюции способность взаимодействовать друг с другом, называются интерологами[англ.]. Примерами сервисов, использующих данный метод, являются PPISearch и BIPS[2].
Предсказание, основанное на данных коэкспрессии генов: если исследуемые белки кодируют гены с похожими паттернами экспрессии (схожий профиль и уровень экспрессии) в разные временные промежутки, то можно предположить, что эти белки функционально связаны и, возможно, как-то взаимодействуют друг с другом[22].
Методы на основе сетевой топологии: сети ББВ можно представить в виде графа, где узлами являются белки, а каждое ребро обозначает взаимодействие между белками. С помощью математической интерпретации сети ББВ (например, в виде матрицы смежности) можно определить, как белки функционально связаны между собой, а также предсказать новые ББВ. Если у двух белков очень много общих партнёров в сети, то скорее всего они принимают участие в одном биологическом процессе и потенциально могут взаимодействовать друг с другом[2].
In-Silico Two-Hybrid подход: главное предположение данного метода — взаимодействующие друг с другом белки коэволюционируют, чтобы сохранить функциональность. Данный метод анализирует множественные выравнивания белкового семейства и ищет скоррелированные мутации для предсказания ББВ и поиска оснований, входящих в участок связывания[23].
Предсказание ББВ, основанное на структуре белков: такой подход позволяет не только выяснить, могут ли белки взаимодействовать, но и охарактеризовать это взаимодействие (например, его физические характеристики или аминокислоты, входящие в состав поверхности взаимодействия двух белков). Одним из методов, использующих трёхмерную структуру белков, является докинг. Сюда же относят методы, которые предполагают эволюционную консервативность оснований, входящих в состав поверхности взаимодействия. Таким образом, на основе уже известных структур можно предсказать, как будет выглядеть мультимолекулярный комплекс исследуемых белков[2].
Методы, основанные на машинном обучении или интеллектуальном анализе текста: на основе машинного обучения был разработан метод предсказания ББВ, который использует только последовательности исследуемых белков[24]. Это позволяет проанализировать, хотя и менее точно, бо́льшее число возможных взаимодействий, так как для работы используются только аминокислотные последовательности. Интеллектуальный анализ текста ищет связь между белками, рассматривая их взаимное упоминание в предложениях или параграфах различных текстовых блоков[25].
Базы белок-белковых взаимодействий
Крупномасштабные поиски ББВ позволили выявить сотни тысяч взаимодействий, информация о которых была собрана в специализированных биологических базах данных (БД). Эти базы постоянно обновляются с целью предоставить полный интерактом. Первой такой базой стала База Данных Взаимодействующих Белков(DIP)[англ.][26]. С момента её появления число публичных баз данных продолжает расти. Эти БД можно разделить на три класса: первичные, мета-БД и БД предсказаний[1].
Первичные БД собирают информацию об опубликованных ББВ, чье существование доказано в мелко- или крупномасштабных экспериментах. Например, к ним можно отнести DIP, Biomolecular Interaction Network Database (BIND), Biological General Repository for Interaction Datasets (BioGRID), Human Protein Reference Database (HPRD), IntAct Molecular Interaction Database, Molecular Interactions Database (MINT), MIPS Protein Interaction Resource on Yeast (MIPS-MPact) и MIPS Mammalian Protein-Protein Interaction Database (MIPS-MPPI)[1].
Мета-БД обычно являются результатом объединения данных из первичных баз, но могут и впоследствии пополняться оригинальной информацией. Примеры: Agile Protein Interaction DataAnalyzer (APID), The Microbial Protein Interaction Database (MPID8) и Protein Interaction Network Analysis (PINA) platform[1].
БД предсказанных ББВ заполняются результатами, полученными с использованием различных техник. Примеры: Michigan Molecular Interactions (MiMI), Human Protein-Protein Interaction Prediction Database (PIPs), Online Predicted Human Interaction Database (OPHID), Known and Predicted Protein-Protein Interactions (STRING), а также Unified Human Interactome (UniHI)[1].
Визуализация интерактома человека, где точки обозначают белки, а соединяющие их синие линии — взаимодействия между белками
Информация, содержащаяся в базах ББВ, позволяет строить сети белковых взаимодействий. Сеть ББВ для одного конкретного белка вполне возможно описать, например, с помощью текста. Но задача создания диаграммы всевозможных внутриклеточных ББВ поистине сложна и трудноизобразима. Одним из примеров вручную созданной молекулярной карты взаимодействий является карта контроля клеточного цикла, созданная Куртом Коном (Kurt Kohn) в 1999 году[27]. Базируясь на карте Кона, Швиковски (Schwikowski) и др. в 2000 году опубликовали карту ББВ в дрожжах, объединившую 1548 взаимодействующих протеина, информация о которых была получена методом двугибридного анализа. При визуализации для первоначального расположения вершин использовался метод послойного изображения графа, а затем полученное изображение было улучшено за счет применения силового (force based) алгоритма[28][29].
Чтобы упростить сложную задачу визуализации, были разработаны различные биоинформатические инструменты, которые также позволяют сочетать информацию о ББВ с другими типами данных. К примеру, широко используется пакет с открытым исходным кодом Cytoscape, к которому доступна масса плагинов[1][30]. Для визуализации и анализа очень больших сетей подходит пакет Pajek[31].
Важная роль ББВ в физиологических и патологических процессах является хорошей мотивацией для расширения интерактома. В качестве примеров уже опубликованных интерактомов можно привести thyroid-специфичный интерактом DREAM[32] и PP1α-интеракто в человеческом мозге[33].
Примечания
↑ 123456789De Las Rivas, J.; Fontanillo, C. Protein-protein interactions essentials: key concepts to building and analyzing interactome networks (англ.) // PLoS computational biology : journal. — 2010. — Vol. 6, no. 6. — P. e1000807. — PMID20589078.
↑ 12345678910Keskin, O.; Tuncbag, N; Gursoy, A. Predicting Protein–Protein Interactions from the Molecular to the Proteome Level (англ.) // Chemical Reviews[англ.] : journal. — 2016. — Vol. 116, no. 8. — P. 4884—4909. — PMID27074302.
↑Herce, H.D.; Deng, W.; Helma, J.; Leonhardt, H.; Cardoso, M.C. Visualization and targeted disruption of protein interactions in living cells (англ.) // Nature Communications : journal. — Nature Publishing Group, 2013. — Vol. 4. — P. 2660. — PMID24154492.
↑ 12Bruce, A.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Molecular biology of the cell (англ.). — 4th. — New York: Garland Science[англ.], 2002. — ISBN 0-8153-3218-1.
↑Kendrew, J.C.; Bodo, G.; Dintzis, H.M.; Parrish, R.G.; Wyckoff, H.; Phillips, D.C. A three-dimensional model of the myoglobin molecule obtained by x-ray analysis (англ.) // Nature : journal. — 1958. — Vol. 181, no. 4610. — P. 662—666. — PMID13517261.
↑Wand, A.J.; Englander, S. W. Protein complexes studied by NMR spectroscopy (англ.) // Current opinion in biotechnology. — 1996. — Vol. 7, no. 4. — P. 403—408. — PMID8768898.
↑Vinogradova, O.; Qin, J. NMR as a unique tool in assessment and complex determination of weak protein-protein interactions (англ.) // Topics in current chemistry : journal. — 2012. — Vol. 326. — P. 35—45. — PMID21809187.
↑ 123Wodak, S.J.; Vlasblom, J.; Turinsky, A.L.; Pu, S. Protein-protein interaction networks: the puzzling riches (англ.) // Current opinion in structural biology : journal. — 2013. — Vol. 23, no. 6. — P. 941—953. — PMID24007795.
↑Rajagopala, S.V.; Sikorski, P.; Caufield, J.H.; Tovchigrechko, A.; Uetz, P. Studying protein complexes by the yeast two-hybrid system (англ.) // Methods : journal. — 2012. — Vol. 58, no. 4. — P. 392—399. — PMID22841565.
↑Stelzl, U.; Wanker, E.E. The value of high quality protein-protein interaction networks for systems biology (англ.) // Current opinion in chemical biology : journal. — 2006. — Vol. 10, no. 6. — P. 551—558. — PMID17055769.
↑ 12Petschnigg, J.; Snider, J.; Stagljar, I. Interactive proteomics research technologies: recent applications and advances (англ.) // Current opinion in biotechnology : journal. — 2011. — Vol. 22, no. 1. — P. 50—8. — PMID20884196.
↑Battesti, A; Bouveret, E. The bacterial two-hybrid system based on adenylate cyclase reconstitution in Escherichia coli (англ.) // Methods : journal. — 2012. — Vol. 58, no. 4. — P. 325—334. — PMID22841567.
↑Enright, A. J.; Iliopoulos, I.; Kyrpides, N.C.; Ouzounis, C.A. Protein Interaction Maps for Complete Genomes Based on Gene Fusion Events (англ.) // Nature : journal. — 1999. — Vol. 402, no. 6757. — P. 86—90. — PMID10573422.
↑Pazos, F.; Valencia, A. Similarity of Phylogenetic Trees as Indicator of Protein-Protein Interaction (англ.) // Protein Eng., Des. Sel. : journal. — 2001. — Vol. 14, no. 9. — P. 609—614. — PMID11707606.
↑Jansen, R.; IGreenbaum, D.; Gerstein, M. Relating Whole- Genome Expression Data with Protein-Protein Interactions (англ.) // Genome Res. : journal. — 2002. — Vol. 12, no. 1. — P. 37—46. — PMID11779829.
↑Pazos, F.; Valencia, A. In Silico Two-Hybrid System for the Selection of Physically Interacting Protein Pairs (англ.) // Proteins: Struct., Funct., Genet. : journal. — 2002. — Vol. 47, no. 2. — P. 219—227. — PMID11933068.
↑Michael Kohl, Sebastian Wiese, and Bettina Warscheid (2011) Cytoscape: Software for Visualization and Analysis of Biological Networks. In: Michael Hamacher et al. (eds.), Data Mining in Proteomics: From Standards to Applications, Methods in Molecular Biology, vol. 696, DOI 10.1007/978-1-60761-987-1_18
↑Raman, K. Construction and analysis of protein-protein interaction networks (англ.) // Automated experimentation : journal. — 2010. — Vol. 2, no. 1. — P. 2. — PMID20334628.
↑Rivas, M.; Villar, D.; González, P.; Dopazo, X.M.; Mellstrom, B.; Naranjo, J.R. Building the DREAM interactome (неопр.) // Science China. Life sciences. — 2011. — Т. 54, № 8. — С. 786—792. — PMID21786202.
↑Esteves, S.L.; Domingues, S.C.; da Cruz e Silva, O.A.; Fardilha, M.; da Cruz e Silva, E.F. Protein phosphatase 1α interacting proteins in the human brain (англ.) // Omics : a journal of integrative biology : journal. — 2012. — Vol. 16, no. 1—2. — P. 3—17. — PMID22321011.
Logo BSMR Badan Sertifikasi Manajemen Risiko atau disingkat BSMR adalah suatu badan sertifikasi yang berdiri dan diresmikan pertama kalinya pada tanggal 08 Agustus 2005 sebagai tindak lanjut dari Peraturan Bank Indonesia Nomor 7/25/PBI/2005 tentang Sertifikasi Manajemen Risiko Bagi Pengurus dan Pejabat Bank Umum.[1] Badan Sertifikasi Manajemen Risiko (BSMR) bertugas untuk menyelenggarakan sertifikasi manajemen risiko yang mengacu pada international best practices, menerbitkan sertifik...
Artikel ini perlu dikembangkan agar dapat memenuhi kriteria sebagai entri Wikipedia.Bantulah untuk mengembangkan artikel ini. Jika tidak dikembangkan, artikel ini akan dihapus.Artikel ini tidak memiliki referensi atau sumber tepercaya sehingga isinya tidak bisa dipastikan. Tolong bantu perbaiki artikel ini dengan menambahkan referensi yang layak. Tulisan tanpa sumber dapat dipertanyakan dan dihapus sewaktu-waktu.Cari sumber: Universitas Internasional Batam – berita · su...
Partito Proibizionista(EN) Prohibition Party PresidenteToby Davis Stato Stati Uniti AbbreviazionePRO Fondazione1869 IdeologiaProibizionismoConservatorismo socialeCristianesimo sociale CollocazioneDestra sociale Seggi Camera0 / 435(2014) Seggi Senato0 / 100(2014) ColoriRosso, verde, grigio Sito webhttp://www.prohibitionparty.org Modifica dati su Wikidata · Manuale National Prohibition Convention, Cincinnati, Ohio, 1892. Il Partito Proibizionista (PRO) è un partito po...
Food KukuKuku sabzi (herb kuku) topped with barberries and walnutsTypeOmeletteCourseSide dish, main course, or midday coursePlace of originIranAssociated cuisineIranian cuisineMain ingredientsEggsVariationsHerb kuku, potato kuku, eggplant kukuSimilar dishesFrittata, Quiche, Eggah Media: Kuku Kuku or kookoo (Persian: کوکو) is an egg-based and often vegetarian Iranian dish made of whipped eggs folded in various ingredients. It is similar to the Italian frittata, the French quiche,...
Public broadcaster of the Government of Ontario This article is about the Ontario public broadcaster. For other uses, see TVO (disambiguation). Television channel TVOTypeEducational television networkCountryCanadaBroadcast areaprovince-wide OntarioStationsCICA-DT, CICO-DTHeadquartersToronto, OntarioProgrammingLanguage(s)EnglishPicture format1080i HDTVOwnershipOwnerOntario Educational Communications AuthorityParentGovernment of OntarioHistoryLaunchedSeptember 27, 1970 (53 years ago)&#...
Bulgarie au Concours Eurovision Pays Bulgarie Radiodiffuseur BNT Participations 1re participation Eurovision 2005 Participations 14 (en 2022) Meilleure place 2e (en 2017) Moins bonne place 19e en demi-finale (en 2005) Liens externes Page officielle du diffuseur Page sur Eurovision.tv Pour la participation la plus récente, voir :Bulgarie au Concours Eurovision de la chanson 2022 modifier La Bulgarie participe au Concours Eurovision de la chanson, depuis sa cinquantième édi...
У этого термина существуют и другие значения, см. Чайки (значения). Чайки Доминиканская чайкаЗападная чайкаКалифорнийская чайкаМорская чайка Научная классификация Домен:ЭукариотыЦарство:ЖивотныеПодцарство:ЭуметазоиБез ранга:Двусторонне-симметричныеБез ранга:Вторич...
Questa voce o sezione sull'argomento Brasile non cita le fonti necessarie o quelle presenti sono insufficienti. Puoi migliorare questa voce aggiungendo citazioni da fonti attendibili secondo le linee guida sull'uso delle fonti. Segui i suggerimenti del progetto di riferimento. Questa voce o sezione sull'argomento Brasile non è ancora formattata secondo gli standard. Contribuisci a migliorarla secondo le convenzioni di Wikipedia. Segui i suggerimenti del progetto di riferimento. Ro...
Termination of a pregnancy in the United States This article has multiple issues. Please help improve it or discuss these issues on the talk page. (Learn how and when to remove these template messages) This article may overuse or misuse color, making it hard to understand for color-blind users. No equivalent form for readers who are colorblind. Please remove or fix instances of distracting or hard-to-read colors or remove colored links that may impede user ability to distinguish links from re...
بنك الجنوبالشعارمعلومات عامةالتأسيس 2007 النوع منظمة دولية — development bank (en) المقر الرئيسي كاراكاس المنظومة الاقتصاديةالصناعة تمويل — international governmental or non-governmental organizations (en) تعديل - تعديل مصدري - تعديل ويكي بيانات بنك الجنوب (بالإسبانية: Banco del Sur)(بالبرتغالية: Banco do Sul)(بالهولن...
جامعة الملك سعود بن عبد العزيز للعلوم الصحية شعار جامعة الملك سعود بن عبد العزيز للعلوم الصحية الشعار جامعة لصحة وطن معلومات التأسيس 2005 (منذ 19 سنة) النوع جامعة حكومية تكاليف الدراسة مجانية الكليات الطب، طب الاسنان، الصيدلة، العلوم الطبية التطبيقية، الصحة العامة والمعلوم�...
Village in Warmian-Masurian Voivodeship, PolandNawiadyVillageNawiadyCoordinates: 53°43′N 21°19′E / 53.717°N 21.317°E / 53.717; 21.317Country PolandVoivodeshipWarmian-MasurianCountyMrągowoGminaPiecki Nawiady [naˈvjadɨ] is a village in the administrative district of Gmina Piecki, within Mrągowo County, Warmian-Masurian Voivodeship, in northern Poland.[1] It lies approximately 4 kilometres (2 mi) south-west of Piecki, 17 km (11 mi) ...
الدوري الإسكتلندي الدرجة الرابعة 2014–15 تفاصيل الموسم الدوري الإسكتلندي الدرجة الرابعة [لغات أخرى] البلد المملكة المتحدة الدوري الإسكتلندي الدرجة الرابعة 2013–14 الدوري الإسكتلندي الدرجة الرابعة 2015–16 تعديل مصدري - تعديل الدوري الإسكتلندي الدرجة ...
Yesterday Once MorePosterNama lainTionghoa谁的青春不迷茫 SutradaraYoyo YaoPemeranBai Jingting Guo Shutong Li Hongyi Wang Herun Ding Guansen Zhao WenlongPerusahaanproduksiBeijing Enlight Pictures[1]DistributorBeijing Enlight Pictures[1]Tanggal rilis 22 April 2016 (2016-04-22) Durasi108 menit[1]NegaraTiongkokBahasaMandarinPendapatankotorCN¥ 26.3 juta[1] Yesterday Once More (Hanzi: 谁的青春不迷茫) adalah film romansa masa muda Ti...
Artikel ini perlu diwikifikasi agar memenuhi standar kualitas Wikipedia. Anda dapat memberikan bantuan berupa penambahan pranala dalam, atau dengan merapikan tata letak dari artikel ini. Untuk keterangan lebih lanjut, klik [tampil] di bagian kanan. Mengganti markah HTML dengan markah wiki bila dimungkinkan. Tambahkan pranala wiki. Bila dirasa perlu, buatlah pautan ke artikel wiki lainnya dengan cara menambahkan [[ dan ]] pada kata yang bersangkutan (lihat WP:LINK untuk keterangan lebih lanjut...
Franz Seitz Sr.Lahir(1887-04-14)14 April 1887Munich, JermanMeninggal7 Maret 1952(1952-03-07) (umur 64)Schliersee, JermanPekerjaanSutradaraPenulis naskahTahun aktif1920–1951 Franz Seitz Sr. (14 April 1887 – 7 Maret 1952) adalah seorang sutradara dan penulis naskah asal Jerman.[1] Ia menyutradarai 59 film antara 1920 dan 1951. Putranya Franz Seitz Jr. menjadi seorang produser film. Seitz-Grab Filmografi pilihan The Face Removed (1920) The Masked Ones (1920) ...
In der Kommunikationsforschung werden unter Interpunktion subjektiv empfundene Startpunkte innerhalb eines ununterbrochenen Austausches von Mitteilungen verstanden. Die Verwendung dieses Begriffes zur Analyse von zwischenmenschlicher Kommunikation geht auf eine gemeinsame Arbeit von Gregory Bateson und Don D. Jackson zurück[1] („Interpunktion von Ereignisfolgen“ in Analogie zu Whorf).[2] Paul Watzlawick, Janet H. Beavin und Don D. Jackson formulierten das Axiom: „Die Na...
