Аспарагиназа

Аспарагиназа
Изображение химической структуры
Химическое соединение
Брутто-формула C1377H2208N382O442S17
CAS 9015-68-3
DrugBank DB00023
Состав
Классификация
АТХ L01XX02
Другие названия
crisantaspase, colaspase, asparaginase erwinia chrysanthemi (recombinant)-rywn, Elspar, Spectrila, Rylaze, Erwinase (Эрвиназа)

L-аспарагина́за (КФ 3.5.1.1), L-Аспарагин амидогидролаза — фермент класса гидролаз, катализирующий гидролиз преимущественно L-аспарагина. Применяется как противоопухолевое цитостатическое средство в терапии некоторых лейкозов[1][2], а также при приготовлении пищи[3].

Производится используя Escherichia coli или Erwinia chrysanthemi[англ.][4].

Строение

Аспарагиназа является гомотетрамером с четырьмя активными центрами с молекулярной массой по различным данным от 140 до 150 кДа. Каждый мономер состоит примерно из 330 аминокислотных остатков, образующих 14 β-складок и 8 α-спиралей, которые формируют два легкоразличимых домена: N-концевой большего размера и C-концевой. Активный центр образуется между мономерами. Несмотря на то, что все необходимое для катализа уже есть у димера, активной для большинства бактериальных аспаргиназ является лишь тетрамерная форма[5].

Механизм действия

Многочисленные работы, проведенные с целью прояснения механизма действия L-аспарагиназы, показали двухэтапный пинг-понг механизм, такой же как и у сериновой протеазы с единственным исключением, что в качестве нуклеофила у L-аспарагиназы выступает не серин (Ser), а треонин (Thr), расположенный в области подвижной петли активного центра. По положению подвижной петли различают две основные конформации: закрытую и открытую. Связывание субстрата с активным центром инициирует переход подвижной петли в закрытую конформацию, тем самым сближая катализирующий нуклеофил с субстратом[5].

Расщепление аспарагина под действием аспарагиназы приводит к уменьшению его концентрации во внеклеточном пространстве. В нормальных клетках для восстановления уровня аспарагина запускается работа аспарагинсинтетазы; в лейкозных клетках экспрессия аспарагинсинтетазы снижена. Таким образом, аспарагиназа за счет расщепления аспарагина способна блокировать белковый синтез, тем самым вызывая апоптоз клеток опухоли[2][6].

Ссылки

Примечания

  1. ↑ Beard M.E., Crowther D., Galton D.A., Guyer R.J., Fairley G.H., Kay H.E., Knapton P.J., Malpas J.S., Scott RB. L-asparaginase in treatment of acute leukaemia and lymphosarcoma. (англ.) // Br Med J. : journal. — 1970. — Vol. 1. — P. 191—195. — PMID 4904933.
  2. ↑ 1 2 Graham M. Pegaspargase: a review of clinical studies. (неопр.) // Adv Drug Deliv Rev.. — 2003. — Т. 55, № 10. — С. 1293—1302. — PMID 14499708.
  3. ↑ Friedman M., Levin CE. Review of methods for the reduction of dietary content and toxicity of acrylamide. (англ.) // J Agric Food Chem.[англ.] : journal. — 2008. — Vol. 56. — P. 6113—6140. — doi:10.1021/jf0730486. — PMID 18624452.
  4. ↑ RYLAZE (asparaginase erwinia chrysanthemi- recombinant-rywn injection (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
  5. ↑ 1 2 Michalska K., Jaskolski M. Structural aspects of L-asparaginases, their friends and relations. (англ.) // Acta Biochim Pol. : journal. — 2006. — Vol. 53. — P. 627—640. — PMID 17143335.
  6. ↑ Richards N.G., Kilberg MS. Asparagine synthetase chemotherapy. (неопр.) // Annu Rev Biochem.. — 2006. — Т. 75. — С. 629—654. — doi:10.1146/annurev.biochem.75.103004.142520. — PMID 16756505.