PROFILPELAJAR.COM

Комбинированная молекула выборочного протеолиза белка (англ. A proteolysis targeting chimera, PROTAC) — комбинированная молекула (гетеробифункциональная, химера) имеющая два фрагмента, соединённых линкером, и активирующая выборочный протеолиз целевого белка^[1]. Первый фрагмент такой молекулы является лигандом целевого белка, а второй фрагмент лигандом фермента убиквитинлигаза Е3. Такая комбинированная молекула сближает, притягивает целевой белок к убиквитинлигазе Е3. Использование убиквитинлигаз Е3 (в том числе VBP1, MDM2, βTrCP1, Cereblon, cIAP1) позволяет подвергнуть целевой белок убиквитилированию и протеасомной деградации (схематический рисунок 1).

Для каждого целевого белка должен быть создан свой уникальный лиганд, подобран линкер оптимальной длины и выбран один из известных лигандов убиквитинлигазы Е3. На рисунке 2 приведен конкретный пример, когда неспецифичный ингибитор 144-х протеинкиназ, соединенный линкером с лигандом убиквитин лигазы Е3 (Сereblon) удаляет из протеома клетки сразу 144 различных протеинкиназы^[2]. На рисунке 3 приведен пример PROTAC-молекулы, которая соединяет рецептор андрогенных гормонов (AR) с лигазой Е3 (Cereblon), что приводит к деградации рецептора (AR) и остановке роста опухоли. Эта молекула проходит клинические испытания, как лекарство при метастатическом раке простаты^[3].

Поскольку молекулы PROTAC должны обладать только свойствами лигандов к целевым белкам, а не ингибиторами, то не нужно поддерживать их высокие концентрации в организме для успешной фармакотерапии. После того как молекула PROTAC выполнила действие с одним белком она повторно используется для атаки на другую копию этого белка, то есть работает как катализатор^[4]. Это позволяет избежать побочных эффектов, присущих классическим молекулам-лекарствам^[3].

Однако подобный подход, вероятно, ограничен целевыми белками, которые можно удалить из живой клетки. Сейчас представляется возможным удалить из клетки мутантные белки приводящие к опухолевому росту, нейродегенерации, метаболическим искажениям и пр.^[1]^[3]

Подобный подход является одним из нескольких методов целевого изменения протеома клетки.

Примечания

↑ ¹ ² Cecchini C, Pannilunghi S, Tardy S and Scapozza L. [Frontiers in Chemistry. From Conception to Development: Investigating PROTACs Features for Improved Cell Permeability and Successful Protein Degradation. REVIEW.] // Frontiers. — 2021. — 31 марта (т. 20). — С. 1—23. — ISSN 2296-2646. — doi:10.3389/fchem.2021.672267.
↑ https://www.acs.org/content/acs/en/acs-webinars.html (неопр.) (2018). Дата обращения: 16 мая 2021. Архивировано 11 мая 2021 года.
↑ ¹ ² ³ Békés, M., Langley, D.R., Crews, C.M. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery : журнал. — 2022. — Март (т. 21). — С. 181-200.
↑ Salerno A., Seghetti F., Caciolla J., Uliassi E., Testi E., Guardigni M., Roberti M., Milelli A., Bolognesi M. L. Enriching Proteolysis Targeting Chimeras with a Second Modality: When Two Are Better Than One. (англ.) // Journal Of Medicinal Chemistry. — 2022. — 28 July (vol. 65, no. 14). — P. 9507—9530. — doi:10.1021/acs.jmedchem.2c00302. — PMID 35816671. [исправить]