PROFILPELAJAR.COM

PCSK9
PCSK9
	; Структура белка PCSK9.
Обозначения
Символы	PCSK9; FH3; HCHOLA3; LDLCQ1; NARC-1; NARC1; PC9
Entrez Gene	255738
HGNC	20001
OMIM	607786
RefSeq	NM_174936
UniProt	Q8NBP7
Другие данные
Шифр КФ	3.4.21
Локус	1-я хр. , 1p34.1 -p32
	Информация в Викиданных ?

Пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9, или PCSK9 (англ. proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) — фермент-гидролаза, продукт гена человека PCSK9. Относится к семейству пропротеиновых конвертаз, которые активируют ферменты, отщепляя от них пептид, ингибирующий их каталитическую активность. PCSK9 играет важную роль в гомеостазе холестерина и является важной потенциальной мишенью для агентов, снижающих уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в крови. ^[1]

Функции

Пропротеиновая конвертаза относится к подсемейству протеиназ K семейства секреторных субтилаз. Белок синтезируется в виде растворимого неактивного зимогена, который аутокаталитически (самопроизвольно) активируется во время внутримолекулярного процессинга в эндоплазматическом ретикулуме и действует как пропротеиновая конвертаза.

PCSK9 играет важную регуляторную роль в гомеостазе холестерина. Связывание PCSK9 с EGF-A доменом рецептора липопротеинов низкой плотности приводит к деградации рецептора. Снижение уровня рецептора липопротеинов низкой плотности, в свою очередь, вызывает пониженный метаболизм липопротеинов низкой плотности, что может привести к гиперхолестеринемии.

Кроме этого PCSK9 играет роль в дифференциации кортикальных нейронов.

Клиническое значение

Некоторые мутации гена PCSK9 могут приводить как к снижению, так и к увеличению холестерина крови. Мутации, которые нарушают связывание PCSK9 с LDLR, приводят к увеличению эффективности работы рецептора и, как следствие этого, к понижению концентрации холестерина в крови. У таких носителей наблюдается пониженный холестерин липопротеинов низкой плотности и снижение риска инфаркта миокарда.

Разработка терапии in vivo, основанной на эпигенетическом подавлении PCSK9

В опытах на мышах разработана технология, позволяющая путём однократного введения липидных наночастиц с эпигенетическим репрессором транскрипции, вдвое понижать уровень PCSK9 в крови на протяжении почти одного года.^[2]^[3]

Примечания

↑ Seidah, NG.; Benjannet, S.; Wickham, L.; Marcinkiewicz, J.; Jasmin, SB.; Stifani, S.; Basak, A.; Prat, A.; Chretien, M. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2003. — February (vol. 100, no. 3). — P. 928—933. — doi:10.1073/pnas.0335507100. — PMID 12552133.
↑ Cappelluti, M. A., Mollica Poeta, V., Valsoni, S., Quarato, P., Merlin, S., Merelli, I., & Lombardo, A. (2024). Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing. Nature, 627(8003), 416–423 PMID 38418872 doi:10.1038/s41586-024-07087-8
↑ Fernández-Ruiz I.(2024). An epigenome editing approach induces durable silencing of Pcsk9. Nat Rev Cardiol. doi:10.1038/s41569-024-01011-3 PMID 38480792.

Библиография

Abifadel M., Rabès J.P., Boileau C., Varret M. [After the LDL receptor and apolipoprotein B, autosomal dominant hypercholesterolemia reveals its third protagonist: PCSK9] (фр.) // Ann. Endocrinol. (Paris). — 2007. — Июнь (т. 68, № 2—3). — С. 138—146. — doi:10.1016/j.ando.2007.02.002. — PMID 17391637.
Allard D., Amsellem S., Abifadel M., Trillard M., Devillers M., Luc G., Krempf M., Reznik Y., Girardet J.P., Fredenrich A., Junien C., Varret M., Boileau C., Benlian P., Rabès J.P. Novel mutations of the PCSK9 gene cause variable phenotype of autosomal dominant hypercholesterolemia (англ.) // Hum. Mutat.^[англ.] : journal. — 2005. — November (vol. 26, no. 5). — P. 497. — doi:10.1002/humu.9383. — PMID 16211558.
Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., Mayne J., Wickham L., Jin W., Asselin M.C., Hamelin J., Varret M., Allard D., Trillard M., Abifadel M., Tebon A., Attie A.D., Rader D.J., Boileau C., Brissette L., Chrétien M., Prat A., Seidah N.G. NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2004. — November (vol. 279, no. 47). — P. 48865—48875. — doi:10.1074/jbc.M409699200. — PMID 15358785.
Cohen J., Pertsemlidis A., Kotowski I.K., Graham R., Garcia C.K., Hobbs H.H. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9 (англ.) // Nat. Genet. : journal. — 2005. — February (vol. 37, no. 2). — P. 161—165. — doi:10.1038/ng1509. — PMID 15654334.
Lalanne F., Lambert G., Amar M.J., Chétiveaux M., Zaïr Y., Jarnoux A.L., Ouguerram K., Friburg J., Seidah N.G., Brewer H.B., Krempf M., Costet P. Wild-type PCSK9 inhibits LDL clearance but does not affect apoB-containing lipoprotein production in mouse and cultured cells (англ.) // J. Lipid Res.^[англ.] : journal. — 2005. — June (vol. 46, no. 6). — P. 1312—1319. — doi:10.1194/jlr.M400396-JLR200. — PMID 15741654.
Lambert G. Unravelling the functional significance of PCSK9 (неопр.) // Curr. Opin. Lipidol.. — 2007. — June (т. 18, № 3). — С. 304—309. — doi:10.1097/MOL.0b013e3281338531. — PMID 17495605.
Leren T.P. Mutations in the PCSK9 gene in Norwegian subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia (англ.) // Genetics^[англ.] : journal. — Genetics Society of America^[англ.], 2004. — May (vol. 65, no. 5). — P. 419—422. — doi:10.1111/j.0009-9163.2004.0238.x. — PMID 15099351.
Maxwell K.N., Breslow J.L. Adenoviral-mediated expression of Pcsk9 in mice results in a low-density lipoprotein receptor knockout phenotype (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2004. — May (vol. 101, no. 18). — P. 7100—7105. — doi:10.1073/pnas.0402133101. — PMID 15118091. — PMC 406472.
Maxwell K.N., Soccio R.E., Duncan E.M., Sehayek E., Breslow J.L. Novel putative SREBP and LXR target genes identified by microarray analysis in liver of cholesterol-fed mice (англ.) // J. Lipid Res.^[англ.] : journal. — 2003. — November (vol. 44, no. 11). — P. 2109—2119. — doi:10.1194/jlr.M300203-JLR200. — PMID 12897189.
Naoumova R.P., Tosi I., Patel D., Neuwirth C., Horswell S.D., Marais A.D., van Heyningen C., Soutar A.K. Severe hypercholesterolemia in four British families with the D374Y mutation in the PCSK9 gene: long-term follow-up and treatment response (англ.) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.^[англ.] : journal. — 2005. — December (vol. 25, no. 12). — P. 2654—2660. — doi:10.1161/01.ATV.0000190668.94752.ab. — PMID 16224054.
Naureckiene S., Ma L., Sreekumar K., Purandare U., Lo C.F., Huang Y., Chiang L.W., Grenier J.M., Ozenberger B.A., Jacobsen J.S., Kennedy J.D., DiStefano P.S., Wood A., Bingham B. Functional characterization of Narc 1, a novel proteinase related to proteinase K (англ.) // Archives of Biochemistry and Biophysics^[англ.] : journal. — Elsevier, 2003. — December (vol. 420, no. 1). — P. 55—67. — doi:10.1016/j.abb.2003.09.011. — PMID 14622975.
Ouguerram K., Chetiveaux M., Zair Y., Costet P., Abifadel M., Varret M., Boileau C., Magot T., Krempf M. Apolipoprotein B100 metabolism in autosomal-dominant hypercholesterolemia related to mutations in PCSK9 (англ.) // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.^[англ.] : journal. — 2004. — August (vol. 24, no. 8). — P. 1448—1453. — doi:10.1161/01.ATV.0000133684.77013.88. — PMID 15166014.
Pisciotta L., Priore Oliva C., Cefalù A.B., Noto D., Bellocchio A., Fresa R., Cantafora A., Patel D., Averna M., Tarugi P., Calandra S., Bertolini S. Additive effect of mutations in LDLR and PCSK9 genes on the phenotype of familial hypercholesterolemia (англ.) // Atherosclerosis : journal. — 2006. — June (vol. 186, no. 2). — P. 433—440. — doi:10.1016/j.atherosclerosis.2005.08.015. — PMID 16183066.
Shibata N., Ohnuma T., Higashi S., Higashi M., Usui C., Ohkubo T., Watanabe T., Kawashima R., Kitajima A., Ueki A., Nagao M., Arai H. No genetic association between PCSK9 polymorphisms and Alzheimer's disease and plasma cholesterol level in Japanese patients (англ.) // Genetics^[англ.] : journal. — Genetics Society of America^[англ.], 2005. — December (vol. 15, no. 4). — P. 239. — doi:10.1097/00041444-200512000-00004. — PMID 16314752.
Sun X.M., Eden E.R., Tosi I., Neuwirth C.K., Wile D., Naoumova R.P., Soutar A.K. Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolaemia (англ.) // Human Molecular Genetics^[англ.] : journal. — Oxford University Press, 2005. — May (vol. 14, no. 9). — P. 1161—1169. — doi:10.1093/hmg/ddi128. — PMID 15772090.
Timms K.M., Wagner S., Samuels M.E., Forbey K., Goldfine H., Jammulapati S., Skolnick M.H., Hopkins P.N., Hunt S.C., Shattuck D.M. A mutation in PCSK9 causing autosomal-dominant hypercholesterolemia in a Utah pedigree (англ.) // Hum. Genet. : journal. — 2004. — March (vol. 114, no. 4). — P. 349—353. — doi:10.1007/s00439-003-1071-9. — PMID 14727179.
Varret M., Rabès J.P., Saint-Jore B., Cenarro A., Marinoni J.C., Civeira F., Devillers M., Krempf M., Coulon M., Thiart R., Kotze M.J., Schmidt H., Buzzi J.C., Kostner G.M., Bertolini S., Pocovi M., Rosa A., Farnier M., Martinez M., Junien C., Boileau C. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to 1p34.1-p32 (англ.) // Am. J. Hum. Genet.^[англ.] : journal. — 1999. — May (vol. 64, no. 5). — P. 1378—1387. — doi:10.1086/302370. — PMID 10205269. — PMC 1377874.