PROFILPELAJAR.COM

78с (ингибитор фермента CD38)
78с (ингибитор фермента CD38)
Химическое соединение
ИЮПАК	4-{[(1R,4R)-4-(2-метоксиэтокси)циклогексил]амино}-1-метил-6-(1,3-тиазол-5-ил)хинолин-2-он
Брутто-формула	C22H27N3O3S
CAS	1700637-55-3
PubChem	118736856
Состав
Другие названия
	CD38-IN-78c CD38 inhibitor 1 (compound 78c)

78c (ингибитор фермента CD38) является производным 4-аминохинолина, малой молекулой, которая действует как сильнодействующий и селективный ингибитор фермента CD38, осуществляющего регуляцию внутриклеточного пула НАД^[1]^[2].

Поскольку CD38 является основной НАДазой, понижающей уровни НАД при старении, ингибитор 78c может быть использован для терапии, повышающей НАД, при заболеваниях связанных со старением^[4]^[5]. Так, например, 78с через два часа после приёма повышал уровень НАД в печени на 536%^[1] Лечение старых мышей ингибитором НАДазы 78c заметно снижало накопление в тканях воспалительных клеток и существенно снижало появление фиброзных и воспалительных изменений при старении в мышцах ^[5], а также в коже, лёгких и слизистой оболочке брюшины^[6]. В опытах in vitro на сердцах мышей лечение с помощью 78с значительно уменьшало последствия инфаркта миокарда^[7].

Показано что 78c увеличивает продолжительность жизни (средней на 17% и максимальной на 14%) и защищает от вызванной старением потери здоровья состарившихся самцов мышей^[8].

В яичниках самок мышей среднего возраста раньше, чем в других их тканях активируется повышенная экспрессия НАДАзы CD38 и снижение уровней НАД⁺, что приводит к потере ими фертильности. Фармакологическое ингибирование CD38 с помощью 78c повышало уровень НАД⁺ в яичниках и таким образом противодействовало возрастному бесплодию^[9].

Поскольку CD38 играет важную роль в патогенезе аллергических заболеваний дыхательных путей^[10]^[11] и активность CD38 может быть одной из причин нечувствительности к кортикостероидам при астме у пожилых людей^[12], ингибирование CD38 с помощью 78c должно помочь в лечении астмы^[11].

Позднее был создан ингибитор CD38, пока что носящий название соединение 1, обладающий высокой эффективностью в отношении CD38 и минимальной активностью в отношении других мишеней^[3].

Примечания

↑ ¹ ² Haffner, C. D., Becherer, J. D., Boros, E. E., Cadilla, R., Carpenter, T., Cowan, D., ... & Ulrich, J. C. (2015). Discovery, synthesis, and biological evaluation of thiazoloquin (az) olin (on) es as potent CD38 inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 58(8), 3548-3571.PMID 25828863 doi:10.1021/jm502009h
↑ Becherer, J. D., Boros, E. E., Carpenter, T. Y., Cowan, D. J., Deaton, D. N., Haffner, C. D., ... & Ulrich, J. C. (2015). Discovery of 4-amino-8-quinoline carboxamides as novel, submicromolar inhibitors of NAD-hydrolyzing enzyme CD38. Journal of medicinal chemistry, 58(17), 7021-7056. PMID 26267483 doi:10.1021/acs.jmedchem.5b00992
↑ ¹ ² Li, Y., Liu, Y., Zhang, Y., Wu, Y., Xing, Z., Wang, J., & Fan, G. H. (2023). Discovery of a First-in-Class CD38 Inhibitor for the Treatment of Mitochondrial Myopathy. Journal of Medicinal Chemistry. PMID 37696000 doi:10.1021/acs.jmedchem.3c00391
↑ Chini, E. N., Chini, C. C., Netto, J. M. E., de Oliveira, G. C., & van Schooten, W. (2018). The pharmacology of CD38/NADase: an emerging target in cancer and diseases of aging. Trends in pharmacological sciences, 39(4), 424-436. PMID 29482842 PMC 5885288 doi:10.1016/j.tips.2018.02.001
↑ ¹ ² Tarragó, M. G., Chini, C. C., Kanamori, K. S., Warner, G. M., Caride, A., de Oliveira, G. C., ... & Chini, E. N. (2018). A potent and specific CD38 inhibitor ameliorates age-related metabolic dysfunction by reversing tissue NAD+ decline. Cell metabolism, 27(5), 1081-1095. PMID 29719225 PMC 5935140 doi:10.1016/j.cmet.2018.03.016
↑ Shi, B., Wang, W., Korman, B., Kai, L., Wang, Q., Wei, J., ... & Varga, J. (2021). Targeting CD38-dependent NAD+ metabolism to mitigate multiple organ fibrosis. Iscience, 24(1), 101902. PMID 33385109 PMC 7770554 doi:10.1016/j.isci.2020.101902
↑ Boslett, J., Reddy, N., Alzarie, Y. A., & Zweier, J. L. (2019). Inhibition of CD38 with the Thiazoloquin (az) olin (on) e 78c Protects the Heart against Postischemic Injury. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 369(1), 55-64. PMID 30635470 PMC 6413770 doi:10.1124/jpet.118.254557
↑ Peclat, T. R., Thompson, K. L., Warner, G. M., Chini, C. C., Tarragó, M. G., Mazdeh, D. Z., ... & Chini, E. N. (2022). CD38 inhibitor 78c increases mice lifespan and healthspan in a model of chronological aging. Aging Cell, e13589. PMID 35263032 doi:10.1111/acel.13589
↑ Yang, Q., Chen, W., Cong, L., Wang, M., Li, H., Wang, H., ... & Sun, Y. (2023). NADase CD38 is a key determinant of ovarian aging. Nature Aging, 1-19. PMID 38129670 PMC 10798903 doi:10.1038/s43587-023-00532-9
↑ Khalfaoui, L., & Pabelick, C. M. (2023). Airway smooth muscle in contractility and remodeling of asthma: potential drug target mechanisms. Expert opinion on therapeutic targets, 27(1), 19-29. PMID 36744401 PMC 10208413 doi:10.1080/14728222.2023.2177533
↑ ¹ ² Deshpande, D. A., Guedes, A. G., Lund, F. E., Subramanian, S., Walseth, T. F., & Kannan, M. S. (2017). CD38 in the pathogenesis of allergic airway disease: Potential therapeutic targets. Pharmacology & therapeutics, 172, 116-126. PMID 27939939 PMC 5346344 doi:10.1016/j.pharmthera.2016.12.002
↑ Ford, M. L., Ruwanpathirana, A., Lewis, B. W., & Britt Jr, R. D. (2023). Aging-related mechanisms contribute to corticosteroid insensitivity in elderly asthma. International journal of molecular sciences, 24(7), 6347. PMID 37047327 PMC 10093993 doi:10.3390/ijms24076347