Циклофилины

Семейство белков циклофилина человека. Сходство в структуре изомеразных белковых доменов некоторых его членов.

Циклофилины — семейство белков — ферментов с кодовым номером 5.2.1.8 из класса иммунофилинов.[1] Они относятся к группе белков, обладающих доменом со сравнительно консервативной последовательностью обладающей пептидил-пролил цис-транс-изомеразной активностью[2][3][4]. При этом N-концевые и C-концевые сегменты в большинстве циклофилинов имеют довольно низкое сохранение последовательности, тогда как их центральные сегменты имеют высокий уровни сохранения положения аминокислот[5].

Циклофилины обнаружены во всех клетках всех изученных организмов, как у прокариот, так и у эукариот. Циклофилины участвуют в разнообразных сигнальных путях, включая митохондриальный апоптоз, сплайсинг РНК и адаптивный иммунитет[4]

Циклофилины млекопитающих

Существует семь основных типов циклофилинов в организме человека, а именно циклофилин A (CyPA), циклофилин B (CypB), циклофилин C (CypC), циклофилин D (CypD), циклофилин E (CypE), циклофилин 40 (Cyp40) и Циклофилин NK (Cypp). Они обычно не связаны друг с другом в геноме человека.[2] Гены человека, кодирующие белки, содержащие домен Пептидил-пролил-изомеразы (Peptidylprolyl isomerase (PPI)) циклофилина, включают:[4]

Циклофилин А: роль в болезнях человека

Циклофилин А (CypA, кодируемый геном PPIA) является наиболее распространенным и доминирующим белком в семействе циклофилинов. Он играет важную роль во внутриклеточном синтезе, правильном сворачивании и транспортировке белков, а также в иммуносупрессии, иммуномодуляции и сигнализации. Поэтому Циклофилин А играет важную роль при воспалительных состояниях и заболеваниях.[6] Так, являясь белком цитосола, CypA связывается с циклоспорином А. Этот комплекс циклоспорина и циклофилина ингибирует фосфатазу кальциневрина, которая в нормальных условиях индуцирует транскрипцию интерлейкина-2, что приводит к снижению функции эффекторных Т-клеток. Помимо этого CypA, секретируемый в ответ на воспалительные стимулы, связывается с поверхностью клетки через его рецептор CD147 и индуцирует секрецию различных воспалительных цитокинов. Ингибирование образования комплекса CypA с CD147 ингибирует экспрессию воспалительных цитокинов и воспаление.[7], а также, как показывают опыты на животных, уменьшает жесткость артерий.[8] и подавляет развитие атеросклеротических бляшек.[9] Показано что CyPA является критическим медиатором сердечно-сосудистых заболеваний.[10][11] Так например он способствует кальцификации аортального клапана человека. Поэтому ингибирование циклофилина А может стать потенциальным способом лечение кальцификации аортального клапана человека.[12]

Высокая экспрессия CyPA коррелирует с плохим исходом пациентов с воспалительными заболеваниями.

CyPA регулирует заражение и репликацию нескольких вирусов, поражающих человека. Он тесно связан с вирусными инфекциями, такими как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита B (HBV), вирус гепатита C (HBV), а также коронавирусами, в том числе SARS-CoV-2.[13][14]

CyPA обычно сверхэкспрессируется при раке и регулирует злокачественную трансформацию и метастазирование.

CyPA является ключевым медиатором при болезни Альцгеймера и боковом амиотрофическом склерозе.

Секреция CyPA увеличивается при провоспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, сепсис и астма.

Экспрессия CyPA увеличивается с возрастом и его уровень в плазме крови повышается за счет секреции стареющими клетками факторов SASP (англ. senescence associated secretory phenotype), связанных с гемостазом, .[15], что приводит в частности к старческой деменции, проявления которой можно подавить препаратами препятствующими образованию комплекса CyPA с CD147.[16]

Циклофилин D: интегратор митохондриальной функции

Циклофилин D (CypD) является высококонсервативной пептидил-пролил цис-транс-изомеразой, которая кодируется геном Ppif генома и играет важную роль в биологии митохондрий. CypD играет центральную роль в контроле митохондриальной биоэнергетики, регулируя уровень кальция. CypD может регулировать экспрессию митохондриальных генов, влияя таким образом на пролиферацию и дифференцировку клеток. CypD является регулятором проницаемости митохондриальных пор PTP (permeability transition pore) и, следовательно влиять на митохондриальный хемиосмос дыхательной цепи переноса электронов[17].

Ингибиторы циклофилина

Ферментативную активность каталитического участка многих циклофилинов млекопитающих способен заблокировать иммунодепрессант циклоспорин A, который широко применяется для предотвращения отторжения при аллотрансплантации. Причем циклофилин является основным медиатором иммуносупрессии циклоспорином.[18] Циклоспорин А и его неиммуносупрессивные производные также блокируют репликацию различных вирусов, включая HCV, HBV и HIV-1,[19] в том числе и коронавирусов (но их только in vitro, а не in vivo в организме).[20]

См. также

Примечания

  1. ↑ Barik, S. (2017). On the role, ecology, phylogeny, and structure of dual-family immunophilins. Cell Stress and Chaperones, 22(6), 833—845. doi:10.1007/s12192-017-0813-x PMC 5655371 PMID 28567569
  2. ↑ 1 2 Wang, P., & Heitman, J. (2005). The cyclophilins. Genome biology, 6(7), 1-6. doi:10.1186/gb-2005-6-7-226 PMC 1175980 PMID 15998457
  3. ↑ Olejnik P, Nuc K. (2018). Cyklofiliny — białka o wielu funkcjach (Cyclophilins — proteins with many functions) Postepy Biochem.; 64(1), 46-54 PMID 30652836 doi:10.18388/pb.2018_104
  4. ↑ 1 2 3 Davis, T. L., Walker, J. R., Campagna-Slater, V., Finerty Jr, P. J., Paramanathan, R., Bernstein, G., … & Eisenmesser, E. Z. (2010). Structural and biochemical characterization of the human cyclophilin family of peptidyl-prolyl isomerases. PLoS Biol, 8(7), e1000439. doi:10.1371/journal.pbio.1000439 PMC 2911226 PMID 20676357
  5. ↑ Galat, A. (2019). Compression of Large Sets of Sequence Data Reveals Fine Diversification of Functional Profiles in Multigene Families of Proteins: A Study for Peptidyl-Prolyl cis/trans Isomerases (PPIase). Biomolecules, 9(2), 59. doi:10.3390/biom9020059 PMC 6406343 PMID 30754725
  6. ↑ Nigro, P., Pompilio, G., & Capogrossi, M. C. (2013). Cyclophilin A: a key player for human disease. Cell death & disease, 4(10), e888-e888. doi:10.1038/cddis.2013.410 PMC 3920964 PMID 24176846
  7. ↑ Dawar, F. U., Xiong, Y., Khattak, M. N. K., Li, J., Lin, L., & Mei, J. (2017). Potential role of cyclophilin A in regulating cytokine secretion. Journal of leukocyte biology, 102(4), 989—992. PMID 28729360 doi:10.1189/jlb.3RU0317-090RR
  8. ↑ Pahk, K., Noh, H., Joung, C., Jang, M., Song, H. Y., Kim, K. W., … & Kim, W. K. (2019). A novel CD147 inhibitor, SP-8356, reduces neointimal hyperplasia and arterial stiffness in a rat model of partial carotid artery ligation. Journal of translational medicine, 17(1), 274. doi:10.1186/s12967-019-2024-y PMC 6700999 PMID 31429778
  9. ↑ Pahk, K., Joung, C., Song, H. Y., Kim, S., & Kim, W. K. (2020). SP-8356, a Novel Inhibitor of CD147-Cyclophilin A Interactions, Reduces Plaque Progression and Stabilizes Vulnerable Plaques in apoE-Deficient Mice. International journal of molecular sciences, 21(1), 95. doi:10.3390/ijms21010095 PMC 6981359 PMID 31877775
  10. ↑ Cao, M., Yuan, W., Peng, M., Mao, Z., Zhao, Q., Sun, X., & Yan, J. (2019). Role of CyPA in cardiac hypertrophy and remodeling. Bioscience Reports, 39(12), BSR20193190 doi:10.1042/BSR20193190 PMC 6928530 PMID 31825469
  11. ↑ Ohtsuki, T., Satoh, K., Omura, J., Kikuchi, N., Satoh, T., Kurosawa, R., … Shimokawa, H. (2017). Prognostic impacts of plasma levels of cyclophilin a in patients with coronary artery disease. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 37(4), 685—693. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.308986
  12. ↑ Perrucci, G. L., Songia, P., Moschetta, D., Barbagallo, V. A., Valerio, V., Myasoedova, V. A., … & Pompilio, G. (2020). Cyclophilin A Inhibition as Potential Treatment of Human Aortic Valve Calcification. Pharmacological Research, 18, 104888. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104888
  13. ↑ Liu, C., & Zhu, D. (2020). Cyclophilin A and CD147: novel therapeutic targets for the treatment of COVID-19. Medicine in Drug Discovery, 100056. doi:10.1016/j.medidd.2020.100056 PMC 7364167
  14. ↑ Zhou, D., Mei, Q., Li, J., & He, H. (2012). Cyclophilin A and viral infections. Biochemical and biophysical research communications, 424(4), 647-650. doi:10.1016/j.bbrc.2012.07.024 PMC 7092870 PMID 22814107
  15. ↑ Wiley, C. D., Liu, S. U., Limbad, C., Zawadzka, A. M., Beck, J., Demaria, M., … Kapahi, P. (2019). SILAC analysis reveals increased secretion of hemostasis‐related factors by senescent cells. Cell Reports, 28, 3329-3337.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.049
  16. ↑ Smith, L. K., Verovskaya, E., Bieri, G., Horowitz, A. M., von Ungern‐Sternberg, S. N., Lin, K., … & Villeda, S. A. The aged hematopoietic system promotes hippocampal‐dependent cognitive decline. Aging Cell, e13192. https://doi.org/10.1111/acel.13192
  17. ↑ Amanakis, G., & Murphy, E. (2020). Cyclophilin D: An integrator of mitochondrial function. Frontiers in Physiology, 11. doi:10.3389/fphys.2020.00595 PMC 7311779 PMID 32625108
  18. ↑ Colgan J, Asmal M, Yu B, Luban J. (2005). Cyclophilin A-deficient mice are resistant to immunosuppression by cyclosporine. J Immunol., 174(10), 6030-6038 PMID 15879096 doi:10.4049/jimmunol.174.10.6030
  19. ↑ Colpitts, C. C., Ridewood, S., Schneiderman, B., Warne, J., Tabata, K., Ng, C. F., ... & Towers, G. J. (2020). Hepatitis C virus exploits cyclophilin A to evade PKR. Elife, 9, e52237. doi:10.7554/eLife.52237 PMC 7297535 PMID 32539931
  20. ↑ De Wilde, A. H., Zevenhoven-Dobbe, J. C., Beugeling, C., Chatterji, U., De Jong, D., Gallay, P., ... & Snijder, E. J. (2018). Coronaviruses and arteriviruses display striking differences in their cyclophilin A-dependence during replication in cell culture. Virology, 517, 148-156. doi:10.1016/j.virol.2017.11.022 PMC 7112125 PMID 29249267

Литература

  • Dimou, M., Venieraki, A., & Katinakis, P. (2017). Microbial cyclophilins: specialized functions in virulence and beyond. World Journal of Microbiology and Biotechnology, 33(9), 164. PMID 28791545 doi:10.1007/s11274-017-2330-6