Флударабин

Флударабин
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-пурин-9-ил)- 3,4-дигидрокси-оксолан-2-ил]метоксифосфорная кислота
Брутто-формула C10H13FN5O7P
Молярная масса 365.212 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Состав
Классификация
АТХ
Фармакокинетика
Биодоступн. 55%
Связывание с белками плазмы от 19 до 29%
Период полувывед. 20 часов
Экскреция почками
Способы введения
внутривенно, орально
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Флударабин (Флударабина фосфат) — цитостатический препарат, антиметаболит из группы антагонистов пуринов. Обладает весьма выраженной иммуносупрессивной активностью, превосходящей иммуносупрессивную активность меркаптопурина, азатиоприна и метотрексата.

В силу выраженной иммуносупрессивной активности флударабина фосфат получил применение не только по основным показаниям (лимфолейкозы и неходжкинские лимфомы), но и в качестве одного из компонентов режима кондиционирования реципиента при трансплантации костного мозга, а также при лечении острых форм реакций трансплантата против хозяина и реакций отторжения трансплантата.

Флударабина фосфат сам не обладает противоопухолевой активностью при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), однако повышает концентрацию активного метаболита цитарабина в лейкозных клетках, так называемого 5-ара-ЦТФ, и улучшает результаты лечения ОМЛ цитарабином и доксорубицином, что послужило причиной разработки современных протоколов лечения ОМЛ со включением флударабина фосфата - так называемых FLAG-режимов: флударабин-фосфат 30 мг/м2, цитарабин 1.5 г/м2, даунорубицин 40 мг/м2, Г-КСФ.

Фармакологическое действие

Флударабин является фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата – 2-фтор-ара-АТФ. Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидную редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и эпсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

К настоящему времени некоторые аспекты действия 2-фтор-ара-АТФ остаются невыясненными, однако можно предположить, что его влияние на синтез ДНК, РНК и белка способствует ингибированию клеточного роста, а основным фактором в этом процессе является ингибирование синтеза ДНК. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты больных хроническим лимфолейкозом активируют механизм обширной фрагментации ДНК и апоптоза.

Фармакокинетика

Фармакокинетика 2-фтор-ара-А исследовалась после в/в введения в виде болюсной инъекции, кратковременной инфузии, после длительной инфузии, а также после приёма внутрь флударабина фосфата.

Исследования с 2-фтор-ара-А продемонстрировали одинаковую фармакокинетическую картину у больных хроническим лимфолейкозом и неходжкинскими лимфомами низкой злокачественности . Не было выявлено чёткой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных. Однако частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксичности флударабина (в виде угнетения гемопоэза).

Всасывание

После приёма препарата внутрь Cmax 2-фтор-ара-А в плазме достигаются через 1-2 ч и составляют примерно 20-30% от уровня, определяемого к концу в/в инфузии. Средняя биодоступность находилась в пределах 50-65% после однократного и повторного приёмов. После одновременного приёма препарата с пищей наблюдалось незначительное повышение биодоступности (AUC), незначительно уменьшение Cmax 2-фтор-ара-А и увеличение времени достижения Cmax, при этом Т1/2 в конечной фазе не менялся.

Распределение и метаболизм

2-фтор-ара-АМФ является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Другой метаболит – 2-фтор-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом в организме собаки, обнаруживается в человеческом организме в минимальных количествах.

После разовой инфузии больным хроническим лимфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м² в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А составляет 3.5-3.7 мкМ и достигается к окончанию инфузии. Определение соответствующего уровня 2-фтор-ара-А после пяти введений препарата показали умеренную кумуляцию с Cmax равной 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. В течение пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме увеличились в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной.

Исследования in vitro с белками плазмы крови выявили отсутствие тенденции к связыванию 2-фтор-ара-А с белками.

Выведение

Фармакокинетические процессы после достижения Cmax имеют 3 фазы: начальную – с Т1/2 около 5 мин, промежуточную – с Т1/2 1-2 ч и конечную – с Т1/2 около 20 ч.

Сравнение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий клиренс составляет 79 мл/мин/м² (2.2 мл/мин/кг), а средний Vd – 83 л/м² (2.4 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После в/в введения и приёма внутрь флударабина фосфата концентрации 2-фтор-ара-А в плазме и AUC увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как Т1/2, плазменный клиренс и уровни распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы и имеют линейный характер.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введённой в/в дозы препарата).

Исследования баланса массы у лабораторных животных с 3H-2-фтор-ара-АМФ показали полное выведение с мочой вещества с радиоактивной меткой.

Фармакокинетика на внутриклеточном уровне

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. 2-фтор-ара-АТФ является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 ч после инфузии и характеризовался значительным колебанием от средней величины, составляющей примерно 20 мкМ. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках был также значительно выше, чем его максимальный уровень в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У лиц со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

Показания

  – B-клеточный хронический лимфолейкоз;
  – неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности.

Режим дозирования

Препарат должен применяться под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза для взрослых при в/в введении составляет 25 мг/м² в сутки, ежедневно, в течение 5 дней, через каждые 28 дней.

При хроническом лимфолейкозе лечение продолжают до достижения максимально выраженного эффекта (в среднем проводят 6 циклов), после чего терапию следует прекратить.

При неходжкинских лимфомах лечение Флударой проводят до достижения полной или частичной ремиссии (в среднем 6 циклов). После достижения наибольшего эффекта следует оценить необходимость проведения двух циклов консолидирующей терапии. По данным клинических испытаний, большинство пациентов с неходжкинскими лимфомами получило не более 8 циклов лечения.

Рекомендуемая доза препарата для приёма внутрь составляет 40 мг/м² в сутки в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки следует принимать целиком, не разжёвывая и не ломая, запивая водой, независимо от приёма пищи.

Пациентам с нарушениями функции почек и КК от 30 до 70 мл/мин дозу препарата уменьшают на 50%. При этом необходим постоянный гематологический контроль для оценки токсичности. При КК менее 30 мл/мин Флудара противопоказана.

Правила приготовления и введения раствора

Для приготовления раствора лиофилизированный порошок необходимо растворить в 2 мл стерильной воды для инъекций, при этом твёрдая масса должна полностью раствориться в течение 15 сек или быстрее. 1 мл полученного раствора будет содержать 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннитола и натрия гидроксида для поддержания рН на уровне 7.7 (рН раствора должен составлять от 7.2 до 8.2).

Для проведения инфузии в шприц набирают объём раствора, содержащего рассчитанную дозу препарата, и дополнительно разводят 100-125 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Длительность инфузии составляет приблизительно 30 мин. Для проведения в/в инъекции к 10 мл физиологического раствора добавляют объём раствора, содержащего необходимую дозу препарата. В/в инъекцию проводят медленно.

При приготовлении и использовании раствора Флудары необходимо соблюдать осторожность. Для предотвращения риска воздействия препарата на организм при случайном повреждении флакона или пролитии раствора рекомендовано использование латексных перчаток и защитных очков. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Следует избегать вдыхания препарата.

Беременным женщинам работать с Флударой запрещено.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата. Необходимо дать разъяснения по применению и уничтожению препарата в соответствии с правилами использования цитостатических средств. Рассыпанный или оставшийся препарат может быть утилизирован сожжением.

Побочное действие

Наиболее частые побочные эффекты и реакции, которые в наибольшей степени связаны с применением препарата, приведены ниже в соответствии системам органов. Их частота (типичные >=1%; редкие <1% - >=0.1%) определена на основании клинических испытаний, независимо от наличия причинно-следственной связи с лечением Флударой. Очень редкие (<0.1%) были выявлены на этапе постмаркетинговых исследований.

Со стороны организма в целом: типичные явления - лихорадка, ознобы, инфекция, недомогание, слабость, утомляемость.

Со стороны системы кроветворения: типичные явления - нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 сут от начала лечения, тромбоцитов - на 16сут. Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Длительный эффект Флудары в виде снижения числа Т-лимфоцитов может привести к увеличению возникновения оппортунистических инфекций, включая инфекции, возникающие в результате реактивации латентной вирусной инфекции, например, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Со стороны обмена веществ: типичные явления - синдром лизиса опухоли, включающий гиперурикемию, гиперфосфатемию, гипокальциемию, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гематурию, уратную кристаллурию и нарушение функции почек. Первыми признаками этого синдрома может быть острая боль в поясничной области и гематурия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: типичные явления - периферическая невропатия, нарушения зрения; редко - коматозное и возбуждённое состояние, спутанность сознания; очень редко - неврит зрительного нерва, зрительная невропатия, слепота.

Со стороны дыхательной системы: типичные явления - пневмонии; редко - лёгочные инфильтраты, пневмониты, фиброзы, сопровождающиеся одышкой и кашлем.

Со стороны пищеварительной системы: типичные явления - тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит; редко - изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - геморрагический цистит.

Дерматологические реакции: типичные - кожная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Прочие: вне зависимости от аутоиммунных процессов в анамнезе и результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, в некоторых случаях - смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса) во время или после окончания применения препарата.

Противопоказания

  • выраженные нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
  • декомпенсированная гемолитическая анемия;
  • беременность;
  • лактация (грудное вскармливание);
  • повышенная чувствительность к флударабину или другим ингредиентам препарата.

Беременность и лактация

Препарат Флудара противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать противозачаточные средства.

В экспериментальных исследованиях установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие препарата.

Доклинические данные показали проникновение флударабина фосфата и/или метаболитов через фетоплацентарный барьер (у крыс).

Особые указания

При применении Флудары пациенты должны тщательно наблюдаться для раннего выявления симптомов нейротоксичности.

Назначение Флудары должно проводиться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза ослабленным пациентам, пациентам с выраженными нарушениями кроветворения (тромбоцитопения, анемия, гранулоцитопения), с иммунодефицитом или с оппортунистическими инфекциями.

Данные о безопасности применения Флудары у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют. Этой категории пациентов Флудару следует назначать с осторожностью и в тех случаях, когда вероятность успешного результата превосходит потенциальный риск.

Назначение Флудары требует тщательного контроля гематологических показателей для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении.

Реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина, возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлучённой крови больным, получавшим лечение Флударой. Сообщалось о высокой частоте летальных исходов, как следствие этой болезни. Пациентам, нуждающимся в гемотрансфузиях и получающих или получавших Флудару, следует переливать только облучённую кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении Флударой, наблюдался у больных с большой опухолевой массой. Так как Флудара может оказать лечебный эффект уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития данного осложнения.

На фоне проведения или после прекращения терапии препаратом вне зависимости от предшествующего аутоиммунного анамнеза или результата пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, тромболитической пурпуры, пузырчатки, синдрома Эванса. У большинства больных с гемолитической анемией развивался повторный гемолитический процесс после возобновления лечения Флударой. Больные, получающие Флудару, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса). При развитии гемолиза рекомендуется прекращение терапии, при необходимости - трансфузия облучённой крови и ГКС.

Во время и после лечения Флударой следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Фертильные мужчины должны применять надёжные методы контрацепции во время и в течение 6 мес после окончания терапии Флударой.

Пациентам пожилого возраста (>75 лет) препарат следует назначать с осторожностью в связи с недостаточностью клинических данных о безопасности применения Флудары.

Использование в педиатрии

У детей безопасность и эффективность применения препарата не установлены.

Передозировка

Симптомы: необратимые изменения в ЦНС (нарушение зрения, кома, возможен летальный исход); значительная тромбоцитопения и нейтропения.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

Применение флударабина фосфата в комбинации с пентостатином может привести к усилению токсического действия на лёгкие (данная комбинация не рекомендуется, так как может привести к летальному исходу).

Терапевтическая эффективность флударабина фосфата может быть снижена дипиридамолом и другими ингибиторами обратного захвата аденозина.

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор флударабина фосфата нельзя смешивать с другими препаратами.

Read other articles:

Agria II dari Promptuarii Iconum Insigniorum Agripa II (27 M - 100 M), anak Agripa I, (seperti ayahnya awalnya juga bernama Marcus Julius Agripa), adalah raja ketujuh dan terakhir dari keluarga Herodes Agung, sehingga terakhir dari Herodian. Saudara-saudara perempuannya bernama Bernike dan Drusila (istri kedua dari prokurator Romawi Antonius Feliks). Dia kadang-kadang juga disebut Herodes Agripa II.[1] Kehidupan Apostle Paul On Trial (Persidangan Rasul Paulus) lukisan Nikolai Bodarevs...

 

 

Roger WatersWaters membawakan In the Flesh dalam konser Dark Side of the Moon di Stadion Viking, Stavanger, 26 Juni 2006Informasi latar belakangNama lahirGeorge Roger WatersLahir6 September 1943 (umur 80)Surrey, InggrisGenreProgressive rock Psychedelic rock Folk-rockPekerjaanPemusikInstrumenVokalGitar bassGitarSynthesizerTahun aktif1964 - sekarangLabelCapitol ColumbiaSonyEMI HarvestArtis terkaitPink FloydSigma 6The Screaming AbdabsThe Bleeding Hearts BandSitus webRoger-Waters.net George ...

 

 

För andra betydelser, se Bolivia (olika betydelser). Mångnationella staten Bolivia Estado Plurinacional de BoliviaBulibya Mamallaqta Flagga Statsvapen Valspråk: ¡La unión es la fuerza! (Enigheten är styrkan) Nationalsång: Bolivianos, El Hado Propicio läge HuvudstadSucre1 - OfficiellLa Paz - inofficiell Största stad Santa Cruz de la Sierra Officiella språk spanska samt 36 ursprungsfolksspråk: aymara, araona, baure, bésiro, canichana, cavineño, cayubaba, chácobo, chimán...

العلاقات الإسواتينية الموريتانية إسواتيني موريتانيا   إسواتيني   موريتانيا تعديل مصدري - تعديل   العلاقات الإسواتينية الموريتانية هي العلاقات الثنائية التي تجمع بين إسواتيني وموريتانيا.[1][2][3][4][5] مقارنة بين البلدين هذه مقارنة عامة ومرجع...

 

 

Medical school of Oklahoma State University Oklahoma State UniversityCenter for Health SciencesFormer namesOklahoma College of Osteopathic Medicine and Surgery, OSU College of Osteopathic MedicineTypePublic medical schoolEstablished1972Parent institutionOklahoma State University SystemEndowment$1.562 billion (2021)[1]Budget$268.1 million(OSU-CHS) [2]PresidentJohnny StephensProvostJeffery StroupAcademic staff95 (full time)611 (part time)[3]Doctoral students365[4]...

 

 

Amit Shah (2015) Amit Anilchandra Shah (lahir 22 Oktober 1964) adalah seorang politikus asal India. Ia sekarang menjabat sebagai Presiden Partai Bharatiya Janata dan sebagai anggota Rajya Sabha. Pranala luar Wikimedia Commons memiliki media mengenai Amit Shah. Situs web resmi lbsPartai Bharatiya JanataPresiden Atal Bihari Vajpayee (1980–86) Lal Krishna Advani (1986–91) Murli Manohar Joshi (1991–93) Lal Krishna Advani (1993–98) Kushabhau Thakre (1998–2000) Bangaru Laxman (2000–01) ...

Pour des articles plus généraux, voir Chronologie des États-Unis et 1964. Éphémérides 2 juillet : Civil Rights ActChronologie des États-Unis 1961 1962 1963  1964  1965 1966 1967Décennies aux États-Unis :1930 1940 1950  1960  1970 1980 1990 Chronologie dans le monde 1961 1962 1963  1964  1965 1966 1967Décennies :1930 1940 1950  1960  1970 1980 1990Siècles :XVIIIe XIXe  XXe  XXIe XXIIeMillénaires :-Ier Ier &...

 

 

Type of sawmill incorporating a chainsaw A chainsaw mill in use Milling Birch on a Logsol F2 plus chainsaw mill A chainsaw mill[1] or PortaMill[2] or Logosol sawmill[3] is a type of sawmill incorporating a chainsaw, that is used by one or two operators to mill logs into lumber for use in furniture, construction and other uses. Although often used as a generic term, Alaskan Mill is a registered trademark of Granberg International.[4] Description The mill attachm...

 

 

British book publisher This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Virgin Books – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (June 2009) (Learn how and when to remove this message) Virgin BooksStatusActiveFounded1979 (1979)[1]FounderRichard BransonCountry of originUnited KingdomHeadquarters...

ShūbunLecture dans un bosquet de bambous.1446. Encre et couleurs légères sur papier, L. 33,7 cmBiographieNaissance 1414Décès 1463KyotoNom dans la langue maternelle 周文Activités Peintre, moine bouddhisteAutres informationsA travaillé pour Shōkoku-jiMaître JosetsuŒuvres principales Hue of the Water, Light on the Peaks (d), Reading in a Bamboo Grove (d)modifier - modifier le code - modifier Wikidata Tenshō Shūbun, nom de pinceau : Ekkei, est un moine-peintre japonais du XVe&#...

 

 

周處除三害The Pig, The Snake and The Pigeon正式版海報基本资料导演黃精甫监制李烈黃江豐動作指導洪昰顥编剧黃精甫主演阮經天袁富華陳以文王淨李李仁謝瓊煖配乐盧律銘林孝親林思妤保卜摄影王金城剪辑黃精甫林雍益制片商一種態度電影股份有限公司片长134分鐘产地 臺灣语言國語粵語台語上映及发行上映日期 2023年10月6日 (2023-10-06)(台灣) 2023年11月2日 (2023-11-02)(香�...

 

 

  关于与「內閣總理大臣」標題相近或相同的条目页,請見「內閣總理大臣 (消歧義)」。 日本國內閣總理大臣內閣總理大臣紋章現任岸田文雄自2021年10月4日在任尊称總理、總理大臣、首相、阁下官邸總理大臣官邸提名者國會全體議員選出任命者天皇任期四年,無連任限制[註 1]設立法源日本國憲法先前职位太政大臣(太政官)首任伊藤博文设立1885年12月22日,...

1953 film by Leopold Hainisch The SpendthriftDirected byLeopold HainischWritten byFerdinand Raimund (play)Emanuel von RichterStarringAttila HörbigerJosef MeinradMaria AndergastCinematographyOskar SchnirchEdited byHenny BrünschMusic byKonradin KreutzerAlfred UhlProductioncompanyDillenz-FilmDistributed byUnion Film WienRelease date 9 February 1953 (1953-02-09) Running time96 minutesCountryAustriaLanguageGerman The Spendthrift (German: Der Verschwender) is a 1953 Austrian histor...

 

 

Train station in Wisconsin La Crosse, WIThe westbound Empire Builder at La Crosse station in 2023General informationLocation601 Saint Andrew StreetLa Crosse, WisconsinUnited StatesCoordinates43°50′00″N 91°14′50″W / 43.8334°N 91.2472°W / 43.8334; -91.2472Owned byCity of La CrosseLine(s)CPKC Tomah SubdivisionPlatforms1 side platformTracks2Connections MTU:  6  SMRT:  Yellow ConstructionParkingYesBicycle facilitiesYesAccessibleYesOther infor...

 

 

У этого термина существуют и другие значения, см. Ленинский район. Россия: район[1] / муниципальный район[2]Украина: упразднённый районЛенинский районукр. Ленінський районкрымскотат. Еди Къую районы Флаг Герб 45°17′51″ с. ш. 35°46′26″ в. д.HGЯO Страна Россия/Ук�...

إلياس الصخيري معلومات شخصية الاسم الكامل إلياس جوريس الصخيري[1] الميلاد 10 مايو 1995 (العمر 29 سنة)لونيه، فرنسا الطول 1.85 م (6 قدم 1 بوصة) مركز اللعب وسط الجنسية فرنسا تونس  معلومات النادي النادي الحالي كولن الرقم 28 مسيرة الشباب سنوات فريق 0000–2015 مونبلييه المسيرة ال�...

 

 

Historic district in Salt Lake City, Utah, U.S. United States historic placeUniversity of Utah CircleU.S. National Register of Historic PlacesU.S. Historic district A view of the University of Utah Circle, November 2010Show map of UtahShow map of the United StatesLocationUniversity of UtahSalt Lake City, UtahUnited StatesCoordinates40°45′54″N 111°50′59″W / 40.76500°N 111.84972°W / 40.76500; -111.84972Built1901 - 1935ArchitectMultiple (Richard Kletting;[...

 

 

Krigsåret 1844 1843  · 1844  · 1845Humaniora och kulturKonst, litteratur, musik och teaterSamhällsvetenskap och samhälleKrigTeknik och vetenskapVetenskap Pågående krig Kaukasiska kriget (1817-1864) Imanatet Kaukasus på ena sidan Ryssland på andra sidan

Cinema ofthe Soviet Union Russian Empire 1908–1917 Lists of Soviet films 1917–1929 1922 1923 1924 19251926 1927 1928 1929 1930s 1930 1931 1932 1933 19341935 1936 1937 1938 1939 1940s 1940 1941 1942 1943 19441945 1946 1947 1948 1949 1950s 1950 1951 1952 1953 19541955 1956 1957 1958 1959 1960s 1960 1961 1962 1963 19641965 1966 1967 1968 1969 1970s 1970 1971 1972 1973 19741975 1976 1977 1978 1979 1980–1991 1980 1981 1982 1983 19841985 1986 1987 1988 1989 19901991 Russian films 1992–vte ...

 

 

Article principal : Empire allemand. La société de l'Empire allemand ou société de l’Allemagne wilhelmienne (parfois wilhelminienne) est la société, comprenant l'ensemble de l'art, de la culture et des institutions, d'une période de l'Histoire de l'Allemagne correspondant au Deuxième Reich, sous les règnes de Guillaume Ier, Frédéric III et enfin Guillaume II, le dernier Kaiser[note 1]. Cette période historique s'ouvre avec le « Gründerzeit », le temps des fonda...