Уилкшир начал футбольную карьеру, выступая за футбольный клуб родного города Албион Парк. Следующим шагом в его карьере стало выступление за молодёжную команду «Вуллонгонг Вулвз», в которой он провёл несколько сезонов. В 1997 году Люк переехал в Канберру, где выступал за команду в составе молодёжной команды в рамках программы Эй-Ай-Эс (Австралийского института спорта).
В 1998 году Уилкшир переезжает в Великобританию и подписывает контракт с молодёжной командой футбольного клуба «Мидлсбро». Несмотря на то, что Люк несколько раз играл в основе, в том числе в важной игре с «Арсеналом» и в полуфинале Кубка Англии, он так и не попал в основной состав своего клуба.
Для получения игровой практики Уилкшир принимает решение перейти в клуб «Бристоль Сити». Опыт игры за основу «Бристоль Сити» пошёл ему на пользу: Уилкшир не только улучшил свою технику, но и стал одним из основных игроков.
В том же году менеджмент голландского клуба «Твенте», оценив игру молодого футболиста в ходе чемпионата мира, предложил ему трёхлетний контракт (по слухам, не без посредничества тогдашнего тренера австралийской сборной Гуса Хиддинка). По сообщениям прессы к игроку проявляли интерес и такие голландские клубы, как «Аякс» и ПСВ[источник не указан 2684 дня].
26 августа 2008 года «Динамо» (Москва) подписал трансферный контракт с ФК «Твенте» (Нидерланды) о переходе Люка Уилкшира в московский клуб. Срок контракта, подписанного с Уилкширом, был рассчитан до конца 2011 года. По сообщениям российских СМИ стоимость трансфера составила около 6 млн евро[4]. В то же время западные издания оценили сделку в 2 млн евро[5]. Уилкшир дебютировал в российском чемпионате 31 августа в матче против «Москвы». Став первым австралийцем, игравший в российской премьер-лиге[источник не указан 2339 дней]. 27 сентября 2008 года в рамках 23 тура российской Премьер-Лиги против «Крылья Советов» с пенальти забил свой первый гол за «Динамо»[источник не указан 2339 дней].
17 декабря 2009 года Уилкшир продлил контракт с «Динамо» до 2012 года[6]. 1 февраля 2012 года московское «Динамо» заключило новое соглашение с Уилкширом. Нынешний договор рассчитан до 30 июня 2014 года[7]. По окончании сезона 2013/14 «Динамо» решило не продлевать контракт с футболистом[8] и он стал свободным агентом.
31 июля 2014 года Уилкшир подписал однолетний контракт с «Фейеноордом» с возможностью дополнительного продления ещё на один сезон[9]. Роттердамским клубом руководил Фред Руттен, с которым Уилкшир работал ранее в «Твенте». 13 августа 2015 года Уилкшир стал свободным агентом, поскольку клуб не активировал опцию продления контракта[10].
19 ноября 2015 года Уилкшир подписал контракт с грозненским клубом «Терек». Контракт, подписанный по схеме «1+1» вступает в силу с 1 января 2016 года. В зимнее трансферное окно Уилкшир будет заявлен за «Терек» под номером «29»[11].
Расторгнув контракт с «Тереком» летом 2016 года, Люк Уилкшир подписал годичный контракт с «Динамо». В составе «бело-голубых» стал победителем Первенства ФНЛ-2016/17 и вернулся с «Динамо» в РФПЛ. Матч 37-го тура Первенства ФНЛ с «Шинником» 14 мая 2017 года стал для Уилкшира последним в составе «Динамо».
Когда «Динамо» праздновало чемпионство, Уилкшир выскочил на поле вместе с двумя дочками. Одну посадил на плечи, второй, Мие, дал погулять по полю[12].
В июле 2017 года Люк Уилкшир вернулся на родину и подписал контракт с клубом «Сидней»[13].
Карьера в сборной
Когда в 2006 году Гус Хиддинк, тренировавший в тот период сборную Австралии, пригласил Люка защищать цвета своей страны, у многих специалистов в Австралии это вызвало шок. Несмотря на то, что большинство воспринимало Люка как рядового игрока, Гусу удалось рассмотреть в нём потенциал. Уилкшир быстро оправдал доверие Хиддинка, проявив себя цепким и работоспособным полузащитником; он постоянно искал мяч и шёл вперёд при любой возможности, поддерживая атаку. Люк дебютировал на чемпионате мира 2006 в матче с Японией, а затем заменил выбывшего Эмертона в матче с Италией, показав стабильную и уверенную игру.
В 2011 году Уилкшир стал серебряным призёром на Кубке Азии. В финале австралийцы уступили в финале японцам в дополнительное время 0:1[14].
Уилкшир не был включён в состав сборной Австралии на ЧМ-2014[15] несмотря на то, что принимал участие в матчах команды в отборочном турнире.