Тирозинкиназа Брутона

Тирозинкиназа Брутона
Структура каталитического домена тирозинкиназы Брутона
Структура каталитического домена тирозинкиназы Брутона
Обозначения
Символы BTK; ATK, PSCTK1, XLA
Entrez Gene 695
HGNC 1133
OMIM 300300
PDB 3GEN
RefSeq NM_000061
UniProt Q06187
Другие данные
Шифр КФ 2.7.10.2
Локус X-хр. , Xq21.33—22
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

Тирозинкиназа Брутона (англ. Bruton tyrosine kinase, BTK) — нерецепторная тирозинкиназа Tec-семейства протеинкиназ.

Тирозинкиназа Брутона играет важную роль в созревании и функционировании В-лимфоцитов и других клеток крови млекопитающих. Наибольшее внимание уделяется изучению человеческого и мышиного вариантов фермента. Мутации в гене этого белка являются причиной болезни Брутона (X-сцепленной агаммаглобулинемии), откуда он и получил своё название. Тирозинкиназа Брутона является компонентом сигнальных путей, начинающихся с пре-B-клеточного и B-клеточного рецепторов. Учитывая большое значение этих путей для B-клеток, эту тирозинкиназу рассматривают как перспективную мишень при лечении хронического лимфолейкоза и аутоиммунных заболеваний[1].

История открытия и структура гена

Ген тирозинкиназы Брутона был идентифицирован в 1993 году двумя независимыми группами как ген, вовлечённый в развитие агаммаглобулинемии (болезни Брутона)[2][3]. Было показано, что ген локализован в длинном плече Х-хромосомы. Ген тирозинкиназы Брутона имеет размер около 37,5 тысяч пар нуклеотидов и содержит 19 экзонов[1]. Было идентифицировано более 1000 различных мутаций данного гена у пациентов с агаммаглобулинемией[4]. На матрице гена синтезируется мРНК размером 2,7 тысяч нуклеотидов. Данных о возможности альтернативного сплайсинга пре-мРНК тирозинкиназы в нормальных клетках пока нет. Однако при некоторых типах лейкоза обнаруживаются неправильно сплайсированные мРНК, на которых синтезируются молекулы тирозинкиназы Брутона, лишённые киназной активности[5].

Отсутствие функциональной формы тирозинкиназы у больных агаммаглобулинемией приводит к сильному снижению количества В-лимфоцитов и антител в крови. Аналогичные мутации в гене тирозинкиназы у мышей вызывают состояние X-сцепленного иммунодефицита. Его проявления менее выражены, чем у людей, например, количество периферических В-лимфоцитов снижено всего вдвое[6][7].

Распространение и внутриклеточная локализация

Тирозинкиназа Брутона характерна для В-лимфоцитов на разных стадиях их развития: в развивающихся клетках в костном мозге содержится больше всего белка, с выходом клеток в кровь его количество снижается, а в плазматических клетках фермент уже не обнаруживается[8][9][10]. Кроме того, тирозинкиназа Брутона присутствует и в других клетках костномозгового происхождения: моноцитах/макрофагах, тучных клетках, нейтрофилах, эритробластах, тромбоцитах, дендритных клетках и остеокластах[11][12][13][14][15][16][17][18]. Однако в Т-лимфоцитах эта киназа, по всей видимости, не синтезируется[10]. Тирозинкиназа Брутона играет более важную роль в судьбе В-лимфоцитов, чем любых других клеток. Это подтверждается тем, что мутации в гене фермента при болезни Брутона затрагивают в первую очередь созревание именно этих клеток[1]. В клетках других типов функции тирозинкиназы, по всей видимости, дублируются другими ферментами.

Белки, гомологичные тирозинкиназе Брутона млекопитающих, обнаружены также у птиц, рыб и насекомых[19][20][21]. Однако несмотря на эволюционную консервативность аминокислотной последовательности этих белков, их функции различаются в разных группах организмов. Например, у дрозофилы гомолог тирозинкиназы важен для развития гениталий самцов, в то время как у млекопитающих этот фермент участвует в развитии и функционировании клеток иммунной системы.

Тирозинкиназа Брутона локализуется, главным образом, в цитоплазме клетки. При активации фермент перемещается в плазматическую мембрану за счёт взаимодействия PH-домена (см. ниже) с её компонентами. Небольшое количество белка обнаруживается также в клеточном ядре, это позволяет предполагать, что тирозинкиназа циркулирует между ядром и цитоплазмой. Известно, что экспорт фермента их ядра обеспечивает экспортин Crm1[22].

Структура

Димер, сформированный фрагментами тирозинкиназы Брутона (2—170 а. о.). Фрагмент включает PH-домен и Btk-мотив

Тирозинкиназа Брутона человека состоит из 659 аминокислотных остатков и имеет молекулярную массу около 77 кДа. В белке выделяют следующие домены, начиная с N-конца: PH-домен (домен, гомологичный плекстрину), TH-домен (домен, гомологичный Tec; состоит из Btk-мотива и полипролинового региона), SH2-домен, SH3-домен и каталитический киназный домен[1].

PH-домен тирозинкиназы Брутона имеет характерную укладку и состоит из сильно изогнутого семитяжевого антипараллельного β-листа и С-концевой α-спирали. PH-домен связывает фосфатидилинозитолфосфаты цитоплазматической мембраны. Мутации в PH-домене, ассоциированные с болезнью Брутона, затрагивают аминокислотные остатки, непосредственно вовлечённые в связывание субстрата[23].

Btk-мотив соединён с С-концевой частью PH-домена линкером из 7—8 аминокислотных остатков. Глобулярное ядро Btk-мотива уложено напротив β-тяжей 5 и 7 PH-домена. В целом Btk-мотив представляет собой длинную петлю, которая складывается сама на себя и удерживается в таком положении за счёт иона цинка, формирующего координационные связи с остатками гистидина и цистеина. Ион цинка необходим для оптимальной активности и стабильности фермента. Одна из мутаций фермента, ассоциированных с болезнью Брутона, затрагивает один из цинксвязывающих остатков цистеина[23].

SH2-домен обеспечивает узнавание и связывание фосфотирозинсодержащих пептидов. SH3-домен связывает пролинбогатые участки других белков[24].

Регуляция

Количество и активность BTK регулируется на нескольких уровнях.

Регуляция на уровне транскрипции

Известно несколько факторов транскрипции, которые связываются и активируют промотор гена BTK: Sp1, Sp3, Spi-B, PU.1, OCT1/OBF1 и NF-κB (комплекс p65/p50). В последнем случае каталитическая активность BTK необходима для транслокации NF-κB в клеточное ядро, то есть имеет место авторегуляция тирозинкиназы Брутона по механизму положительной обратной связи[25].

Функции

Тирозинкиназа Брутона играет роль в развитии нескольких онкологических заболеваний, преимущественно лейкозов. Некоторые данные указывают на онкогенные свойства BTK, другие — на свойства супрессора опухолей[26].

Роль в развитии заболеваний

B-клеточный острый лимфобластный лейкоз

Инактивирующие соматические мутации гена BTK при B-клеточном остром лимфобластном лейкозе встречаются относительно редко[5][27]. Однако во многих случаях в лейкозных клетках обнаруживают аберрантно сплайсированные мРНК BTK, на которых синтезируются укороченные формы белка, лишённые киназного домена[28][29].

Ингибиторы

Структура ибрутиниба

Понимание особой роли тирозинкиназы Брутона в патогенезе некоторых заболеваний привело к созданию ингибиторов её киназной активности с целью терапевтического применения. Одним из первых был разработан обратимый ингибитор киназ семейства Tec LFM-A13, который связывается с каталитической полостью тирозинкиназы, определяемой остатками Leu-460, Tyr-476, Arg-525 и Asp-539[30]. LFM-A13 ингибирует BTK в условиях in vitro c IC50=7,5 микромоль/литр. К 2013 году данных о клинической активности LFM-A13 получено не было[31].

К 2013 году были получены и другие обратимые ингибиторы BTK: ONO-WG-307, GDC-0834 и дазатиниб. ONO-WG-307 блокирует автофосфорилировние BTK по положению Tyr-223 с IC50=2 наномоль/литр. В доклинических испытаниях этот ингибитор показал эффективность в отношении диффузной B-крупноклеточной лимфомы подтипа ABC, фолликулярной лимфомы и хронического лимфолейкоза[31].

Дазатиниб был разработан как ингибитор тирозинкиназной активности BCR-ABL1 и применяется для лечения хронического миелобластного лейкоза и острого B-клеточного лимфобластного лейкоза, характеризующихся наличием химерного онкогена BCR-ABL1. Однако выяснилось, что он также обратимо ингибирует тирозинкинзу Брутона с IC50=5 наномоль/литр[32]. Дазатиниб был протестирован в клиническом исследовании II фазы на пациентах с рецидивирующим или устойчивым хроническим лимфолейкозом. В 20 % случаев был получен ответ на препарат, однако также были отмечены и частые серьёзные побочные эффекты[33].

Вторую группу ингибиторов BTK составляют ковалентные необратимые ингибиторы, такие как ибрутиниб (PCI-32765) и AVL-292 (CC-292). Обе молекулы образуют ковалентную связь с Cys-481 в активном сайте киназы. Эти ингибиторы характеризуются большей специфичностью в отношении тирозинкинзы Брутона и IC50=0,5 наномоль/литр.

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 4 Mohamed A.J., Yu L., Bäckesjö C.M., Vargas L., Faryal R., Aints A., Christensson B., Berglöf A., Vihinen M., Nore B.F., Smith C.I. Bruton's tyrosine kinase (Btk): function, regulation, and transformation with special emphasis on the PH domain (англ.) // Immunol Rev : journal. — 2009. — Vol. 228, no. 1. — P. 58—73. — doi:10.1111/j.1600-065X.2008.00741.x. — PMID 19290921.
  2. ↑ Tsukada S., Saffran D.C., Rawlings D.J., Parolini O., Allen R.C., Klisak I., Sparkes R.S., Kubagawa H., Mohandas T., Quan S., et al. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X-linked agammaglobulinemia (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 1993. — Vol. 72, no. 2. — P. 279—290. — doi:10.1016/0092-8674(93)90667-F. — PMID 8425221.
  3. ↑ Vetrie D., Vorechovský I., Sideras P., Holland J., Davies A., Flinter F., Hammarström L., Kinnon C., Levinsky R., Bobrow M., et al. The gene involved in X-linked agammaglobulinaemia is a member of the src family of protein-tyrosine kinases (англ.) // Nature : journal. — 1993. — Vol. 361, no. 6409. — P. 226—233. — doi:10.1038/361226a0. — PMID 8380905.
  4. ↑ BTKbase Архивировано 16 февраля 2006 года.
  5. ↑ 1 2 Feldhahn N., Río P., Soh B.N., Liedtke S., Sprangers M., Klein F., Wernet P., Jumaa H., Hofmann W.K., Hanenberg H., Rowley J.D., Müschen M. Deficiency of Bruton's tyrosine kinase in B cell precursor leukemia cells (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2005. — Vol. 102, no. 37. — P. 13266—13271. — doi:10.1073/pnas.0505196102. — PMID 16141323. Архивировано 26 октября 2015 года.
  6. ↑ Khan W.N., Alt F.W., Gerstein R.M., Malynn B.A., Larsson I., Rathbun G., Davidson L., Müller S., Kantor A.B., Herzenberg L.A., et al. Defective B cell development and function in Btk-deficient mice (англ.) // Immunity : journal. — Cell Press, 1995. — Vol. 3, no. 3. — P. 283—299. — PMID 7552994.
  7. ↑ Kerner J.D., Appleby M.W., Mohr R.N., Chien S., Rawlings D.J., Maliszewski C.R., Witte O.N., Perlmutter R.M. Impaired expansion of mouse B cell progenitors lacking Btk (англ.) // Immunity : journal. — Cell Press, 1995. — Vol. 3, no. 3. — P. 301—312. — PMID 7552995.
  8. ↑ Genevier H.C., Hinshelwood S., Gaspar H.B., Rigley K.P., Brown D., Saeland S., Rousset F., Levinsky R.J., Callard R.E., Kinnon C., et al. Expression of Bruton's tyrosine kinase protein within the B cell lineage (англ.) // European Journal of Immunology[англ.] : journal. — 1994. — Vol. 24, no. 12. — P. 3100—3105. — doi:10.1002/eji.1830241228. — PMID 7805739.
  9. ↑ Nisitani S., Satterthwaite A.B., Akashi K., Weissman I.L., Witte O.N., Wahl M.I. Posttranscriptional regulation of Bruton's tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2000. — Vol. 97, no. 6. — P. 2737—2742. — PMID 10688914.
  10. ↑ 1 2 Smith C.I., Baskin B., Humire-Greiff P., Zhou J.N., Olsson P.G., Maniar H.S., Kjellén P., Lambris J.D., Christensson B., Hammarström L., et al. Expression of Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase gene, BTK, is selectively down-regulated in T lymphocytes and plasma cells (англ.) // Journal of Immunology : journal. — 1994. — Vol. 152, no. 2. — P. 557—565. — PMID 8283037.
  11. ↑ Kawakami Y., Yao L., Miura T., Tsukada S., Witte O.N., Kawakami T. Tyrosine phosphorylation and activation of Bruton tyrosine kinase upon Fc epsilon RI cross-linking (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 1994. — Vol. 14, no. 8. — P. 5108—5113. — doi:10.1128/MCB.14.8.5108. — PMID 7518558.
  12. ↑ Mukhopadhyay S., Mohanty M., Mangla A., George A., Bal V., Rath S., Ravindran B. Tyrosine phosphorylation and activation of Bruton tyrosine kinase upon Fc epsilon RI cross-linking (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 1994. — Vol. 14, no. 8. — P. 5108—5113. — doi:10.1128/MCB.14.8.5108. — PMID 7518558.
  13. ↑ Futatani T., Miyawaki T., Tsukada S., Hashimoto S., Kunikata T., Arai S., Kurimoto M., Niida Y., Matsuoka H., Sakiyama Y., Iwata T., Tsuchiya S., Tatsuzawa O., Yoshizaki K., Kishimoto T. Deficient expression of Bruton's tyrosine kinase in monocytes from X-linked agammaglobulinemia as evaluated by a flow cytometric analysis and its clinical application to carrier detection (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology[англ.], 1998. — Vol. 91, no. 2. — P. 595—602. — doi:10.1128/MCB.14.8.5108. — PMID 9427714.
  14. ↑ Quek L.S., Bolen J., Watson S.P. A role for Bruton's tyrosine kinase (Btk) in platelet activation by collagen (англ.) // Current Biology : journal. — Cell Press, 1998. — Vol. 8, no. 20. — P. 1137—1140. — doi:10.1016/S0960-9822(98)70471-3. — PMID 9778529.
  15. ↑ Robinson D., Chen H.C., Li D., Yustein J.T., He F., Lin W.C., Hayman M.J., Kung H.J. Tyrosine kinase expression profiles of chicken erythro-progenitor cells and oncogene-transformed erythroblasts (англ.) // J Biomed Sci. : journal. — 1998. — Vol. 5, no. 2. — P. 93—100. — PMID 9662068.
  16. ↑ Gilbert C., Levasseur S., Desaulniers P., Dusseault A.A., Thibault N., Bourgoin S.G., Naccache P.H. Chemotactic factor-induced recruitment and activation of Tec family kinases in human neutrophils. II. Effects of LFM-A13, a specific Btk inhibitor (англ.) // Journal of Immunology : journal. — 2003. — Vol. 170, no. 10. — P. 5235—5243. — PMID 12734372.
  17. ↑ Gagliardi M.C., Finocchi A., Orlandi P., Cursi L., Cancrini C., Moschese V., Miyawaki T., Rossi P. Bruton's tyrosine kinase defect in dendritic cells from X-linked agammaglobulinaemia patients does not influence their differentiation, maturation and antigen-presenting cell function (англ.) // Clinical and Experimental Immunology[англ.] : journal. — 2003. — Vol. 133, no. 1. — P. 115—122. — doi:10.1046/j.1365-2249.2003.t01-1-02178.x. — PMID 12823285.
  18. ↑ Lee S.H., Kim T., Jeong D., Kim N., Choi Y. The Tec Family Tyrosine Kinase Btk Regulates RANKL-induced Osteoclast Maturation (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2008. — Vol. 283, no. 17. — P. 11526—11534. — doi:10.1074/jbc.M708935200. — PMID 18281276.
  19. ↑ Нуклеотидная последовательность мРНК BTK Gallus gallus
  20. ↑ Haire R.N., Strong S.J., Litman G.W. Tec-family non-receptor tyrosine kinase expressed in zebrafish kidney (англ.) // Immunogenetics : journal. — 1998. — Vol. 47, no. 4. — P. 336—337. — PMID 9472071.
  21. ↑ Baba K., Takeshita A., Majima K., Ueda R., Kondo S., Juni N., Yamamoto D. The Drosophila Bruton's tyrosine kinase (Btk) homolog is required for adult survival and male genital formation (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 1999. — Vol. 19, no. 6. — P. 4405—4413. — PMID 10330180.
  22. ↑ Mohamed A.J., Vargas L., Nore B.F., Backesjo C.M., Christensson B., Smith C.I. Nucleocytoplasmic shuttling of Bruton's tyrosine kinase (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2000. — Vol. 275, no. 51. — P. 40614—40619. — doi:10.1074/jbc.M006952200. — PMID 11016936.
  23. ↑ 1 2 Hyvönen M., Saraste M. Structure of the PH domain and Btk motif from Bruton's tyrosine kinase: molecular explanations for X-linked agammaglobulinaemia // EMBO J. — 1997. — Т. 16, вып. 12. — С. 3396—3404. — PMID 9218782. Архивировано 27 сентября 2013 года.
  24. ↑ Uckun F. M. Bruton's tyrosine kinase (BTK) as a dual-function regulator of apoptosis // Biochem Pharmacol. — 1998. — Т. 56, вып. 6. — С. 683—691. — PMID 9751072.
  25. ↑ Yu L., Mohamed A. J., Simonson O. E., Vargas L., Blomberg K. E., Björkstrand B., Arteaga H. J., Nore B. F., Smith C. I. Proteasome-dependent autoregulation of Bruton tyrosine kinase (Btk) promoter via NF-kappaB (англ.) // Blood. — American Society of Hematology[англ.], 2008. — Vol. 111, iss. 9. — P. 4617—4626. — doi:10.1182/blood-2007-10-121137. — PMID 18292289.
  26. ↑ Hendriks R. W., Kersseboom R. Involvement of SLP-65 and Btk in tumor suppression and malignant transformation of pre-B cells // Semin Immunol. — 2006. — Т. 18, вып. 1. — С. 67—76. — PMID 16300960.
  27. ↑ Katz F. E., Lovering R. C., Bradley L. A., Rigley K. P., Brown D., Cotter F., Chessells J. M., Levinsky R. J., Kinnon C. Expression of the X-linked agammaglobulinemia gene, btk in B-cell acute lymphoblastic leukemia // Leukemia. — 1994. — Т. 8, вып. 4. — С. 574—577. — PMID 8152253.
  28. ↑ Goodman P. A., Wood C. M., Vassilev A. O., Mao C., Uckun F. M. Defective expression of Bruton's tyrosine kinase in acute lymphoblastic leukemia // Leuk Lymphoma. — 2003. — Т. 44, вып. 6. — С. 1011—1018. — PMID 12854903.
  29. ↑ Feldhahn N., Klein F., Mooster J. L., Hadweh P., Sprangers M., Wartenberg M., Bekhite M. M., Hofmann W. K., Herzog S., Jumaa H., Rowley J. D., Müschen M. Mimicry of a constitutively active pre-B cell receptor in acute lymphoblastic leukemia cells // J Exp Med. — 2005. — Т. 201, вып. 11. — С. 1837—1852. — PMID 15939795.
  30. ↑ Mahajan S., Ghosh S., Sudbeck E. A., Zheng Y., Downs S., Hupke M., Uckun F. M. Rational design and synthesis of a novel anti-leukemic agent targeting Bruton's tyrosine kinase (BTK), LFM-A13 [alpha-cyano-beta-hydroxy-beta-methyl-N-(2, 5-dibromophenyl)propenamide] // J Biol Chem. — 1999. — Т. 274, вып. 14. — С. 9587—9599. — PMID 10092645. Архивировано 11 октября 2017 года.
  31. ↑ 1 2 Aalipour A., Advani R. H. Bruton tyrosine kinase inhibitors: a promising novel targeted treatment for B cell lymphomas // Br J Haematol. — 2013. — Т. 163, вып. 4. — С. 436—443. — doi:10.1111/bjh.12573. — PMID 24111579.
  32. ↑ Hantschel O., Rix U., Schmidt U., Bürckstümmer T., Kneidinger M., Schütze G., Colinge J., Bennett K. L., Ellmeier W., Valent P., Superti-Furga G. The Btk tyrosine kinase is a major target of the Bcr-Abl inhibitor dasatinib // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2007. — Т. 104, вып. 33. — С. 13283—13288. — PMID 17684099.
  33. ↑ Amrein P. C., Attar E. C., Takvorian T., Hochberg E. P., Ballen K. K., Leahy K. .M., Fisher D. C., Lacasce A. S., Jacobsen E. D., Armand P., Hasserjian R. P., Werner L., Neuberg D., Brown J. R. Phase II study of dasatinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia // Clin Cancer Res. — 2011. — Т. 17, вып. 9. — С. 2977—2986. — doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-2879. — PMID 21402714.

Read other articles:

Final Piala FA 1915

Final Piala FA 1915TurnamenPiala FA 1914–1915 Sheffield United Chelsea 3 0 Tanggal24 April 1915StadionOld Trafford, ManchesterWasitHarry TaylorPenonton49.557← 1914 1920 → Final Piala FA 1915 adalah pertandingan sepak bola antara Sheffield United dan Chelsea yang diselenggarakan pada 24 April 1915 di Old Trafford, Manchester. Pertandingan ini merupakan pertandingan final ke-44 Piala FA sebagai pertandingan penentu pemenang musim 1914–1915. Pertandingan ini menjadi final Piala F...

 

Pot

Pot bunga terakota di Italia Pot atau jambangan adalah sebuah wadah di mana bunga atau tanaman lain ditanam dan dibesarkan. Dulunya, dan masih ada sampai saat ini, pot bunga terbuat dari terakota. Pot bunga sekarang juga terbuat dari plastik, kayu, batu atau terkadang bahan daur ulang. Pranala luar Wikimedia Commons memiliki media mengenai Flowerpots. The archaeology of the flowerpot in England and Wales c. 1650-1950 C.K. Currie; Garden History 21.2, 227-46 (1993) Pengawasan otoritas Umum Int...

 

Politik Amerika Serikat

Amerika Serikat Artikel ini adalah bagian dari seri: Politik dan KetatanegaraanAmerika Serikat Pemerintah federal Konstitusi Pajak Parlemen Kongres DPR Ketua Pemimpin partai Distrik kongres Senat Presiden pro tempore Pemimpin partai Lembaga Kepresidenan Presiden Wakil Presiden Kabinet Agen federal Lembaga Peradilan Lembaga peradilan federal Mahkamah Agung Lembaga peradilan banding Pengadilan distrik Pemilihan umum Pemilihan umum presiden Pemilihan umum paruh waktu Pemilihan umum tahun genap ...

List of Toronto subway stations

Toronto subway map The Toronto subway is a system of three underground, surface, and elevated rapid transit lines in Toronto and Vaughan, Ontario, Canada, operated by the Toronto Transit Commission (TTC). It was the country's first subway system: the first line was built under Yonge Street with a short stretch along Front Street and opened in 1954 with 12 stations. Since then, the system has expanded to become Canada's largest in terms of number of stations and its second-busiest, with an av...

 

تصميم البحث

تصميم الأبحاثمعلومات عامةصنف فرعي من program design (en) جزء من بحث علمي جانب من جوانب سؤال البحث يدرسه علم المنهج المنتجات research plan (en) موصوف في وصلة https://www.scribbr.com/methodology/research-design/ ممثلة بـ study type (en) تعديل - تعديل مصدري - تعديل ويكي بيانات جزء من سلسلة مقالات حولالبحث العلمي قائمة المجا�...

 

William Schmedtgen

William H. SchmedtgenBorn(1862 -05-18)May 18, 1862Chicago, Illinois, U.S.DiedDecember 29, 1936(1936-12-29) (aged 74)Wilmette, Illinois, U.S.Known forIllustration William Herman Schmedtgen (May 18, 1862 – December 29, 1936) was an American illustrator and painter known as a pioneer in Chicago newspaper illustrating.[1][2] Born in Chicago, he studied at the Art Institute of Chicago. His first work was with the Chicago Mail in 1883, he then spent two years in St. Loui...

Ben Grossmann

Untuk entertainer, lihat Ben Grossman. Ben GrossmannLahirWashington, D.C., ASPekerjaanArtis efek visualTahun aktif2001–sekarang Ben Grossmann (kelahiran sekitar tahun 1977) adalah seorang supervisor efek visual asal Los Angeles, California. Ia memenangkan sebuah penghargaan Oscar untuk Hugo pada tahun 2012. Pranala luar Ben Grossmann di IMDb (dalam bahasa Inggris) Templat:Academy Award Best Visual Effects Pengawasan otoritas Integrated Authority File (Jerman) VIAF 1 WorldCat

 

North Hills (Raleigh)

This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: North Hills Raleigh – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (November 2019) (Learn how and when to remove this message) Shopping mall in North Carolina, United StatesNorth HillsLocationRaleigh, North Carolina, United StatesCoordinates35°50′25″N ...

 

Шаблон:Мифология

МифологияРитуально-мифологическийкомплекс Система ценностей Сакральное Миф Мономиф Теория основного мифа Ритуал Обряд Праздник Жречество Мифологическое сознание Магическое мышление Низшая мифология Модель мира Цикличность Сотворение мира Мировое яйцо Мифическое �...

Cerotto contraccettivo

Un cerotto contraccettivo del marchio OrthoEvra Il cerotto contraccettivo o cerotto transdermico è un metodo contraccettivo rivolto alle donne, consistente in un cerotto adesivo che contiene un insieme di farmaci, da applicare sulla cute del corpo. Indice 1 Funzionamento 2 Farmacocinetica 3 Applicazione 4 Efficacia 5 Note 6 Voci correlate 7 Altri progetti 8 Collegamenti esterni Funzionamento Questo metodo contraccettivo non risente delle condizioni che alterano l'assorbimento gastrointestina...

 

Miyako, Fukuoka

Miyako みやこ町Kota kecil BenderaLambangLocation of Miyako in Fukuoka PrefectureNegara JepangWilayahKyūshūPrefektur FukuokaDistrikMiyakoLuas • Total151 km2 (58 sq mi)Populasi (Oktober 1, 2015) • Total20.243 • Kepadatan134,1/km2 (3,470/sq mi)Zona waktuUTC+9 (Waktu Standar Jepang)Situs webSitus web resmi Miyako (みやこ町code: ja is deprecated , Miyako-machi) adalah kota kecil yang terletak di Prefektur Fukuoka, Jep...

 

New Amsterdam Theatre

Questa voce sugli argomenti architetture di Manhattan e teatri degli Stati Uniti d'America è solo un abbozzo. Contribuisci a migliorarla secondo le convenzioni di Wikipedia. New Amsterdam TheatreUbicazioneStato Stati Uniti LocalitàManhattan Dati tecniciCapienza1 702 posti e 1 747 posti RealizzazioneCostruzione1903 Inaugurazione26 ottobre 1903 ArchitettoHenry Beaumont Herts ProprietarioDisney Theatrical Group Sito ufficiale Modifica dati su Wikidata · ManualeCoordi...

بيتر فينش

بيتر فينش (بالإنجليزية: Peter Finch)‏  معلومات شخصية الميلاد 28 سبتمبر 1916(1916-09-28)لندن، إنجلترا الوفاة 14 يناير 1977 (60 سنة)بيفرلي هيلز كاليفورنيا سبب الوفاة احتشاء عضل القلب الجنسية المملكة المتحدة، أستراليا الحياة العملية المهنة ممثل اللغات الإنجليزية  سنوات النشاط 1934-1977 الج�...

 

Midwestern United States

One of the four census regions of the United States Midwest redirects here. For other uses, see Midwest (disambiguation). North Central Region redirects here. For the region of the WFTDA, see North Central Region (WFTDA). Mid-Western redirects here. For the local government area in New South Wales, see Mid-Western Regional Council. Region in the United StatesMidwestern United States The Midwest, American MidwestRegion Left-right from top: Chicago; the Wheat Belt; Mount Rushmore; the Corn Belt...

 

Religion in Suriname

Religion by country Africa Algeria Angola Benin Botswana Burkina Faso Burundi Cameroon Cape Verde Central African Republic Chad Comoros Democratic Republic of the Congo Republic of the Congo Djibouti Egypt Equatorial Guinea Eritrea Eswatini Ethiopia Gabon Gambia Ghana Guinea Guinea-Bissau Ivory Coast Kenya Lesotho Liberia Libya Madagascar Malawi Mali Mauritania Mauritius Morocco Mozambique Namibia Niger Nigeria Rwanda São Tomé and Príncipe Senegal Seychelles Sierra Leone Somalia South Afr...

原油価格

原油価格（げんゆかかく）とは、原油を取引する際の価格のことである。 1987年5月からのイギリス・北海ブレント原油スポット価格の推移（ドル建て）。青線は実際の価格、赤線は2011年11月を基準とした物価 (CPI-U) を考慮した実効価格である。 各産油国に複数の価格指標がある。2000年代終盤において、原油の国際価格動向に大きな影響を持っているのは、アメリカ合衆...

 

Amigos del Pandeño

This article has multiple issues. Please help improve it or discuss these issues on the talk page. (Learn how and when to remove these messages) A major contributor to this article appears to have a close connection with its subject. It may require cleanup to comply with Wikipedia's content policies, particularly neutral point of view. Please discuss further on the talk page. (January 2014) (Learn how and when to remove this message) The topic of this article may not meet Wikipedia's notabili...

 

List of counties of Poland

Division of Poland into powiats (counties) Contour map of Poland indicating modern voivodeshipsAdministrativedivisions of Poland VoivodeshipsPowiats (list)Gminas (list) vte The following is an alphabetical list of all 380 county-level entities in Poland. A county or powiat (pronounced povyat, /pɔv.jät/) is the second level of Polish administrative division, between the voivodeship (provinces) and the gmina (municipalities or communes; plural gminy). The list includes the 314 land counties ...

Heather Moyse

Heather MoyseHeather Moyse in una pubblicità istituzionale nel 2011Nazionalità Canada Altezza179 cm Peso72 kg Bob SpecialitàBob a due RuoloFrenatrice Termine carriera2018 Palmarès Competizione Ori Argenti Bronzi Olimpiadi 2 0 0 Mondiali 0 0 2 Vedi maggiori dettagliRugby a 15 RuoloTre quarti ala Termine carriera2010 CarrieraNazionale 2004-10 Canada17 (70) Palmarès  Coppa del Mondo ArgentoMosca 2013Rugby a 7 Statistiche aggiornate al 10 ottobre 2018 Modifica dati su Wikidata&...

 

Coppa UEFA 1990-1991

Coppa UEFA 1990-1991 Competizione Coppa UEFA Sport Calcio Edizione 20ª Organizzatore UEFA Date dal 19 settembre 1990al 22 maggio 1991 Partecipanti 64 Nazioni 32 Risultati Vincitore Inter(1º titolo) Secondo Roma Semi-finalisti Sporting LisbonaBrøndby Statistiche Miglior marcatore Rudi Völler (10) Incontri disputati 126 Gol segnati 286 (2,27 per incontro) La formazione interista vincitrice del trofeo Cronologia della competizione 1989-1990 1991-1992 Manuale La Coppa UEFA ...