Уильям Сесил был единственным сыном Роберта Сесила и Элизабет Брук, внуком Уильяма Сесила, 1-го барона Бёрли, главы правительства королевы Елизаветы I. Он родился в Вестминстере 28 марта 1591 года и был крещён 11 апреля в церкви Святого Климента Датского, причём королева стала его крёстной матерью[1]. Мать Уильяма умерла, когда ему было шесть лет; впоследствии ребёнка воспитывала тётка, леди Фрэнсис Стортон[2].
В 1602 году Сесил поступил в колледж Святого Иоанна в Комбридже. Новый король Яков I пожаловал его отцу титулы барона Эссиндена (1603), виконта Крэнборна (1604) и графа Солсбери (1605); соответственно юный Сесил получил в 1605 году титул учтивостивиконт Крэнборн (от названия поместья в Дорсете) и стал рыцарем Бани. В том же году он получил степени бакалавра в Кембридже и Оксфорде, а также был принят в юридическую корпорацию Грейс-Инн. Однако эти успехи были формальными: сэр Уильям не отличался способностями и тягой к учёбе, предпочитая беззаботную жизнь придворного. Сесил-старший приказал сыну продолжать обучение по специально разработанному для него курсу. До конца учёбы Уильяму было запрещено держать собак и скаковых лошадей. В 1608 году Сесил отправился на континент, чтобы продолжить образование, но дважды прерывал своё путешествие и возвращался в Англию: в самом начале ради женитьбы на Кэтрин Говард (дочери Томаса Говарда, 1-го графа Саффолка), а в середине 1610 года — ради присутствия на инаугурации королевского сына Генри в качестве принца Уэльского. Сэр Уильям провёл много времени при дворе Генриха IV Французского, где его очень хорошо встретили, позже побывал в Швейцарии, Нидерландах, Германии и Италии. Весной 1611 года в Падуе он заболел лихорадкой и вернулся домой[1], решив никогда больше не выезжать за границу[2].
Уильям стал одним из приближённых принца Уэльского, а после смерти отца в 1612 году унаследовал родовые владения и титулы. Внезапная смерть принца Генри помешала Сесилу занять видное место при дворе[1]. Тем не менее он был назначен лордом-лейтенантом Хартфордшира, где приобрёл репутацию безупречного слуги короля. Яков I сделал его кавалером ордена Подвязки в 1624 году, следующий король, Карл I, назначил Сесила членом своего тайного совета (1626), а позже — капитаном отряда джентльменов-пенсионеров. При этом граф был раздосадован, когда не получил пост начальника дворцовой стражи[2].
Большую часть 1630-х годов сэр Уильям перестраивал своё родовое поместье Хэтфилд-Хаус. В 1633 году он сопровождал короля в Эдинбург на коронацию; Карл I сделал графа членом Совета Шотландии. В условиях обостряющейся внутриполитической борьбы Сесил склонялся к умеренной партии в палате лордов, которая поддерживала палату общин в её борьбе с королевским произволом. Однако граф не примкнул открыто ни к одной политической фракции и поэтому оказался уязвим, когда началась гражданская война. В 1642 году его владения в Дорсете подверглись разграблению. В 1648 году Солсбери был членом депутации, которую парламент направил на остров Уайт для переговоров с королём. Эта миссия закончилась неудачей; вскоре Карл I предстал перед судом и был приговорён к смерти, но сэр Уильям отказался одобрить это решение[2].
После казни короля граф поддержал республику. На это решение могли повлиять несколько факторов: двое сыновей Сесила встали на сторону парламента во время гражданской войны; парламент проголосовал за возмещение убытков друга Солсбери Филиппа Герберта, 4-го графа Пембрука, понесённых им из-за военных действий; наконец, несколько близких друзей графа (в частности, Элджернон Перси, 10-й граф Нортумберленд, его зять), оказались республиканцами. Сесил был членом Государственного совета с 1649 по 1651 год (некоторое время занимал пост председателя), депутатом парламента, получившего название «Охвостье». После государственного переворота, организованного Оливером Кромвелем в 1653 году, граф фактически был отстранён от общественной деятельности; даже после его избрания в 1656 году депутатом парламента от Хартфордшира Сесилу не разрешили принять полномочия. Поэтому он удалился в своё поместье Хэтфилд-Хаус[2].
После Реставрации Стюартов в 1660 году граф вернулся к придворной жизни. Король Карл II назначил его верховным управляющим Сент-Олбанса в 1663 году. Умственные способности, по-видимому, подводили сэра Уильяма его в последние годы; впрочем, существует мнение, что граф никогда не отличался особым умом и не говорил ни о чем, кроме охоты и соколиной охоты[2].
Уильям Сесил умер в Хэтфилд-Хаусе 3 декабря 1668 года[2].