В марте 1914 года после падения правительства Джолитти Антонио Саландра парламентским большинством назначен премьер-министром Италии. В этой должности Антонио Саландра, в отличие от своего предшественника, выступал за участие Италии в Первой мировой войне на стороне Антанты. Его позицию по этому вопросу разделял министр иностранных дел Сидней Соннино. После того, как Австрия, союзник Италии по Тройственному союзу, отказалась передать Трентино и Триест в качестве компенсации за итальянский нейтралитет, Саландра начал переговоры с Антантой, которая оказалась более сговорчивой. 26 апреля1915 года было подписано секретное соглашение об условиях вступления Италии в Первую мировую войну на стороне Антанты. Сломив сопротивление «нейтралистов» в парламенте, Саландра 20 мая добивается выделения денег на ведение войны. 23 мая Италия объявляет войну Австро-Венгрии.
Ожидания Саландры быстрых успехов не оправдались. Более того, весной 1916 года после успешного австрийского наступления в Трентино Саландра был вынужден уйти в отставку.
После Первой мировой войны взгляды Саландры сдвинулись дальше вправо. В 1922 году он поддержал приход к власти лидера фашистовБенито Муссолини. Вскоре он становится сенатором. Тем временем, его академическая карьера продолжалась. Саландра стал профессором административного права и администрирования Римского университета, деканом юридического факультета и членом Национальной академии деи Линчеи.