Необходимо проверить точность фактов и достоверность сведений, изложенных в этой статье. Соответствующую дискуссию можно найти на странице обсуждения.(5 августа 2022)
Полиметилсилоксана полигидрат (ПМСПГ), или гидрогель метилкремниевой кислоты (торговое наименование — «Энтеросгель») — энтеросорбент[2], предназначенный для связывания в желудочно-кишечном тракте и выведения из организма токсических веществ различной природы, возбудителей заболеваний, метаболитов[3][4]. Представляет собой однородную пастообразную массу белого или почти белого цвета, без запаха и без вкуса.
Данный продукт был синтезирован в конце 1970-х — начале 1980-х годов И. Б. Слиняковой и И. М. Самодумовой в институте физической химии имени Л. В. Писаржевского[5] (Киев), где с 1960-х годов разрабатывались теоретические основы формирования пористой структуры кремнийорганических адсорбентов с регулируемой пористой структурой и заданной химической природой поверхности, а также проводились работы по синтезу кремнийорганических адсорбентов — пористых полимеров полиорганосилоксанов. Впервые[6][неавторитетный источник] промышленный выпуск препарата был налажен на малом предприятии «Креома» в начале 1991 года[6]. В 1994 году[источник не указан 2675 дней] предприятие «Креома» зарегистрировала лекарственное средство с действующим веществом «гидрогель метилкремниевой кислоты» под названием «Энтеросгель», в том числе и в России (рег. свидетельство 94/158/6[источник не указан 2675 дней]). В 1996 году это предприятие было расформировано, а на его технологической базе создано ЗАО «ЭОФ „Креома-Фарм“»[6]. Кроме того, предприятие организовало в РФ дочернюю компанию — ЗАО «Силма», на котором по лицензии «Креомы-Фарм» было запущено производство препарата в России[6]. Препарат производства ЗАО «Силма» был зарегистрирован в качестве лекарственного средства и производился и реализовывался на территории РФ на основании регистрационных свидетельств 94/158/6, Р N001123/01-2002 и Р N001123/02-2003[источник не указан 2675 дней].
Благодаря активной рекламной кампании (в частности, в 2003 г. даже был среди 20 наиболее рекламируемых в прессе препаратов на Украине[7]) препарат распространён в ряде стран (см. ниже). В мировой практике широкого применения не имеет, при этом только в России и СНГ (без Украины) ежегодно производится более 40 000 000 (сорока миллионов) доз, производитель — ООО "ТНК "СИЛМА".[источник не указан 4126 дней][8].
Изучение применения препарата проводилось совместно с медицинской службой Краснознаменного Киевского военного округа (полковник м/с, профессор Ф. Г. Новиков, полковник м/с Н. П. Безлюда)[9]. С того времени много клинических исследований, посвященных препарату, проводилось украинским и российским предприятиями на территории стран СНГ[источник не указан 2675 дней].
Препарат зарегистрирован в России и странах СНГ в качестве лекарственного средства[10], а в странах Европейского Союза, Сербии, Новой Зеландии[источник не указан 3397 дней][11][12] — в качестве «медицинского изделия», так как продукт не всасывается в кровь и действует только в желудочно-кишечном тракте в качестве адсорбента, он подходит по Классификации Европейской Комиссии и регулятора Великобритании под соответствующее определение, в то время, как активированный уголь классифицируется как лекарственный препарат[13], что связано с меньшей безопасностью последнего [прояснить][14](англ.medical device class IIa; CE 1023 — Certificate No. 110058 QS/NB)[15].
Распространяется, в частности, под торговой маркой «Энтеросгель». Оказывает энтеросорбирующее и дезинтоксикационное действие, применяется при острых и хронических интоксикациях различного генеза.
Патентный спор
В 2016 году украинская фирма инициировала патентный спор с ООО «ТНК „Силма“», которое является производителем препарата под этим названием в РФ и поставляет продукцию во многие страны мира[источник не указан 2675 дней]. С октября 2006 года (дата подачи заявки в ЕАПО)[16] украинская фирма имеет евразийский патент на способ получения сорбента, действующий на территории Азербайджана, Армении, Белоруссии, Казахстана, Киргизии, Молдавии[прим. 1], Таджикистана и Туркмении[16]. Патент действовал также на территории России, однако 5 мая 2017 года ФИПС признал патент недействительным на территории этой страны. С 31.10.2019 г. действие евразийского патента было досрочно прекращено из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание евразийского патента в силе[16]. Украинская сторона считала, что препарат «Энтеросгель» производится «Силмой» с нарушением её прав. Ряд судов разных инстанций в РФ, в Казахстане, на Украине и в других странах признал претензии украинской стороны необоснованными[17][18][19][20].
Общие сведения
Энтеросгель (ПМСПГ) или гидрогель метилкремниевой кислоты — полимерное гелевидное кремнийорганическое соединение[21]. Гель диспергирован в воде до частиц размером не более 300 мкм. Препарат представляет собой суспензию.
Микроструктура
На основе электронно-микроскопических исследований установлено, что гелеобразующая матрица имеет глобулярное строение и состоит из ансамбля сросшихся глобул. Глобулы, связываясь между собой силоксановыми связями, формируют поры. Поры представляют собой пространства между глобулами. Поры заполнены водой. Размеры пор ограничены[22]. Наличие метильных групп на поверхности обеспечивают его гидрофобные свойства[23]. Частицы Энтеросгеля (ПМСПГ), как правило, образуют непрерывную сеть в суспензии для уменьшения взаимодействия гидрофобных групп SiCH3 с водой. Эти частицы можно рассматривать как двумерные листы, а не трёхмерные твёрдые частицы. Водные суспензии полиметилсилоксана полигидрата характеризуются высокой вязкостью[24].
Механизм действия
Физико-химические свойства Энтеросгеля (ПМСПГ) определяет его поглотительные и защитные свойства:
Прочная пористая структура гелеобразующей матрицы определяет поглотительные способности по механизму молекулярной адсорбции и позволяет преимущественно адсорбировать среднемолекулярные токсические вещества и метаболиты (например, билирубин, продукты распада белков)[25][26][27].
Благодаря гелевидной консистенции:
поглощает высокомолекулярные токсические вещества по механизму соосаждения в геле (например, бактериальные токсины)[28][29];
проявляет защитные свойства, — эластичные гелевидные частички препарата образуют слой на поверхности слизистых оболочек. Этот слой предохраняет слизистые от воздействия различных повреждающих факторов, его защитные свойства проявляются универсально, — в кишечнике, и на поверхности слизистых других органов[30].
Поглощает токсические вещества, образующиеся в желудочно-кишечном тракте, а также токсические вещества, попавшие в желудочно-кишечный тракт из окружающей среды (например, этиловый спирт)[31]. Также предотвращается обратное всасывание токсических веществ и метаболитов, выделившихся в просвет кишечника из крови, а также поступивших в кишечник с жёлчью.
В эксперименте in vitro уменьшал продукцию стафилококкового энтеротоксина и ингибировал рост возбудителя Staphylococcus aureus[32].
Снижал образование малонового диальдегида и повышал интегральную антирадикальную активность при токсическом поражении печени в эксперименте in vivo[33].
Благодаря адсорбции в ЖКТ, способствует снижению уровня сахара и гликозилированного гемоглобина в крови, устранению липидного дистресс-синдрома, включая диабетическую дислипидемию, улучшает энергетические процессы в тканях печени в условиях экспериментального диабета[34].
Энтеросгель (ПМСПГ) прочно связывает и выводит патогенные бактерии[35] и ротавирусы[36][37].
Доказано положительное значение применения Энтеросгеля (ПМСПГ) в качестве основы для мазей при лечении гнойных ран. Применение сорбционного дренажа приводит к снижению нагрузки на лимфатическую систему и удалению фрагментов нежизнеспособных тканей[38].
Пояснения к рисункам 1. просвет кишечника 2. слизитая оболочка кишечника 3. метаболиты и токсические вещества 4. метаболиты и токсические вещества связаны энтеросгелем
Обладающие повышенной вязкостью частички ПМСПГ покрывают участки слизистой и защищают её от повреждающего действия токсинов бактерий и различных активных химических соединений (напр. деконъюгатов солей жёлчных кислот, которые повреждают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта).
Необходимо отметить выраженную способность Энтеросгеля (ПМСПГ) к поглощению молекул липополисахарида. Крупные молекулы липополисахарида соосаждаются в геле и выводятся [28]. Суточная доза ПМСПГ (Энтеросгель паста) связывает 410 мг ЛПС[39].
Липополисахарид (ЛПС), обладающий чрезвычайно высокой биологической активностью, содержится в наружной стенке всех грамотрицательных бактерий и выделяется только при разрушении бактерии, а поэтому его также называют эндотоксином (приставка эндо- означает внутри-, внутри бактерии). Основным резервуаром грамотрицательной микрофлоры и липополисахарида является дистальный отдел кишечника. В норме в кровоток попадает небольшое количество эндотоксина, так как стенка кишечника выполняет барьерную функцию и ограничивает поступление эндотоксина в кровоток. Большая часть (94 %) поступившего в кровь эндотоксина подвергается детоксикации в печени. Но небольшая часть эндотоксина, минуя печень, попадает в системный кровоток, поддерживая физиологическую концентрацию эндотоксина в крови (физиологическая эндотоксинемия).
Процесс проникновения эндотоксина в кровоток может усиливаться при возникновении различных повреждениях слизистой кишечника и при дисбактериозах, которые сопровождаются транслокацией бактерий и продуктов их жизнедеятельности в тонкую кишку[40], а также в результате индуцированной антибиотиками гибели грамотрицательной микрофлоры и выброса большого количества эндотоксина[41].
Особо необходимо подчеркнуть, что при различные стрессорные ситуации (тяжелый приступ стенокардии, ожог, травмы и т. д.) вызывают повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Эти повреждения происходят из-за перераспределения энергетических и структурных ресурсов организма, то есть передачи из систем не участвующих в адаптации к стрессовому фактору, в системы обеспечивающие адаптацию[42]. Увеличение концентрации эндотоксина в крови выше физиологической нормы приводит к патологическому состоянию — эндотоксиновой агрессии. Эндотоксиновая агрессия является универсальным фактором патогенеза заболеваний человека, развитие которого обусловлено избыточным поступлением в общий кровоток эндотоксина и недостаточностью эндотоксинсвязывающих систем (Таболин В. А., Яковлев М. Ю.)[43][44][45][46][47][48]. Избыток эндотоксина вызывает повреждение эндотелия[49] в микроциркуляторных сосудах слизистой оболочки кишечника и приводит к развитию ишемии слизистой оболочки. Это, в свою очередь, вызывает дальнейшее повреждение слизистой и ослабления кишечного барьера.
Снижение до физиологического уровня эндотоксина в крови предотвращает повреждение стенки сосудов и восстанавливает нарушенное кровоснабжение слизистой оболочки кишечника, устраняет ишемию слизистой оболочки. Последнее, в свою очередь, способствует её регенерации и восстановление барьерной функции слизистой оболочки кишечника. Положительный эффект от применения Энтеросгеля (ПМСПГ) направлен в первую очередь на сохранение/восстановление энтерогематического барьера, на восстановление физиологического уровня эндотоксина и на разрыв порочного круга, развитие которого вызвано повреждением слизистой оболочки. Таким образом, развитие эндотоксиновой агрессии не происходит.
Пояснения к рисункам Слева: В результате недостаточности кишечного барьера происходит увеличение концентрации ЛПС в кровотоке слизистой оболочки, что приводит к нарушению микроциркуляции и ишемии слизистой оболочки, её повреждению и дальнейшему развитию недостаточности кишечного барьера. Развивается эндотоксиновая агрессия.
Справа: Применение Энтеросегеля (ПМСПГ) меняет ход событий на противоположный: снижается уровень ЛПС, восстанавливаются процессы микроциркуляции в слизистой оболочке кишечника, слизистая оболочка кишечника восстанавливается, функции кишечного барьера восстанавливаются (подробнее).
В просвете желудочно-кишечного тракта препарат связывает и выводит из организма эндогенные и экзогенные токсические вещества различной природы, включая бактерии и бактериальные токсины, антигены, пищевые аллергены, лекарственные препараты и яды, соли тяжёлых металлов, алкоголь. Препарат сорбирует также некоторые продукты обмена веществ организма, в том числе избыток билирубина, мочевины, холестерина и липидных комплексов, а также метаболиты, ответственные за развитие эндогенного токсикоза[51].
Эффективность и безопасность применения препарата по зарегистрированным показаниям постоянно мониторируется в рамках рутинного фармаконадзора согласно требованиям Евразийского Союза и Европейского Союза (GVP)[52][53][54]. Оцениваются результаты клинических рандомизированных исследований, включая двойные слепые плацебо-контролируемые, в России, СНГ, Европе и др. Завершено исследование в Великобритании RELIEVE IBS-D, которое получило множество национальных и международных премий[55] за использование самых передовых технологий[56][57], и даже вошло в руководство по проведению клинических исследований департамента здравоохранения Англии 2023 (буквально: «…what good research practice looks like (как выглядит хорошая исследовательская практика)»[58]. Энтеросгель включен в клинические рекомендации государственных и негосударственных медицинских организаций специалистов в странах СНГ и Европе[59][60][61].
Энтеросгель (ПМСПГ) в соответствии с инструкцией по медицинскому применению используется у взрослых[62], включая беременных и кормящих женщин[63] и детей для лечения[64] и профилактики[65], включая использования для лечения нежелательных явлений при использовании других лекарственных препаратов[66]:
острых и хронических интоксикаций различного происхождения[67] (например, алкоголь[68], ботулизм[69], грибы[70][71]), включая вирусные[72] и бактериальные[73]. Так, например, в исследовании в Хорватии в качестве дополнительного лечения у женщин, получавших радио- и химиотерапию по поводу онкологических заболеваний органов малого таза, позволил уменьшить симптомы интоксикации (тошноту, рвоту и проч.)[74].
гипербилирубинемии (вирусные гепатиты[75])[76][77][78], в том числе у новорожденных при гемолитической болезни[79].
аллергических заболеваний, например, атопического дерматита[82][83].
гастроэнтерологических заболеваний[84][85]. Так, рекомендован для лечения острой[86][87] (включая ротавирусную[88]) и хронической диареи[89], дисбактериоза, дисбиоза[90], включая диареи неинфекционного происхождения[91] и антибиотик-ассоциированные[92][93], в том числе для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей[94][95][96][97], что нашло подтверждение и в фармакоэкономических исследованиях как в России, так и за рубежом, например, в Италии[98].
в акушерстве[99][100] и гинекологии[101] при острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях, поскольку разрешен к применению у беременных женщин[102][103].
хирургической патологии (также и в экспериментальных целях, за пределами инструкции)[104].
Также используется для выведения тяжелых металлов[140][141][142], инкорпорированных радионуклидов, о чём свидетельствует клинический опыт после Чернобыльской катастрофы[143].
Использование в ветеринарной медицине
Полиметилсилоксана полигидрат (Энтеросгель[144], Энтерозоо[145]) широко используется в ветеринарной медицине[146], что подтверждает фармакологическую эффективность препарата, поскольку в ветеринарии не так явно прослеживаются плацебо и ноцебо эффекты. У животных приблизительно по тем же показаниям, что и в медицине, используется в следующих случаях:
Подготовка к исследованиям, например УЗИ у котов[147].
Инфекционные заболевания, например, при парвовирусной инфекции у собак[148], микотоксикозе у кур[149].
Хроническая почечная недостаточность, например, у котов[150]
Заболевания гастроэнтерологического тракта, например у телят[151], собак[152].
В промышленном животноводстве:
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, например, лечение абомазоэнтерита у телят[153], мастит у коров[154].
У новорожденных для лечения диареи, например, поросят[155], преодоления критического периода новорожденности у телят[156], у цыплят[157], утят[158].
Повышение продуктивности, укрепление здоровья животных, например, овец[159].
Повышение производительности, например, повышения качества спермы у хряков[160].
Выведение радионуклидов (цезия, стронция) из организма животных[161].
↑Киевский Гос. институт усовершенствования врачей. Представление в фармакологический комитет министерства здравоохранения СССР №12/3-1550 от 09 июля 1986 года / Ректор КГИУВ профессор В. Н. Гирин, директор Института физической химии им. Л. В. Писаржевского АН УССР академик АН УССР В. Д. Походенко. — 1986.
↑Авалуева Е.Б., Данилова И.А., Сказываева Е.В. и др. [https://elibrary.ru/item.asp?id=29714776 Влияние препарата Энтеросгель®» на патоморфологическую картину у пациентов с Н.pylory-ассоциированными заболеваниями
верхних отделов пищеварительного тракта] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2014. — № 3—4. — С. M1-M1a. — ISSN1727-7906. Архивировано 7 февраля 2022 года.
↑Григорьев A. B., Знаменский В. М., Бондаренко Л. Г. и соавторы. Адгезия патогенной микрофлоры на кремнийорганических сорбентах // Иммуно-биологические препараты нового поколения и методы их контроля. — НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН СССР, Киевский государственный институт усовершенствования врачей. Москва, 1988. — С. 114—120.
↑Зб. наук. праць, 1997, с. 48—51 Дзюблик И.В., Шунько Е.Е., Барбова А.И. Применение энтеросгеля для лечения ротавирусной инфекции.
↑Зб. наук. праць, 1997, с. 25—27 Гирин В.Н., Дзюблик И.В., Барбова А.И. Адсорбционная активность гидрогелей метилкремниевой кислоты в отношении ротавирусов.
↑Шестакова И.В., Малышев Н.А., Лебедев В.В. до. Лептоспироз у взрослых Клинические рекомендации // Утверждены решением Пленума правления Национального научного
общества инфекционистов 30 октября 2014 года. — 2014. — С. 36.
↑[http://gvinfo.ru/nac_programma_rf_2019 Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации Методические рекомендации
(4-е издание, переработанное и дополненное)] / Баранов А.А., Тутельян В.А.. — М., 2019. — С. 184. — 207 с. Архивировано 2 июля 2022 года.
↑Бехтерева М.К. , Луппова Н.Е. , Корниенко Е.А. [https://rdkb.ru/files/file2133.pdf Рабочий протокол диагностики и лечения лямблиоза у детей
Принят на XX Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ.
Москва, 19–21 марта 2013 г.] // Детская больница. — 2013. — № 4. — С. 64. Архивировано 2 июня 2023 года.
↑Руженцова Т.А., Хавкина Д.А., Попова Р.В. и др. Осложнения острых кишечных инфекций у детей
в период реконвалесценции: подходы к профилактике. — М., 2021. — 48 с. — ISBN 978-5-88123-080-7.
↑Pîntea V., Cebotarescu V., Plăcintă G., et al. [http://89.32.227.76/_files/15245-PCN%2520HVD.pdf Hepatita virală D acută la adult
Protocol clinic naţional] (рум.) // Ministerul sănătăţii al Republicii Moldova. — 2016. — P. 26.
↑Бацков С.С. Гастроэнтерология и гепатология: учебное пособие / под редакцией С.С. Алексанина Всерос. центр экстрен. и радиац. медицины им. А.М. Никифорова МЧС России. — СПб.: Политехника-сервис, 2014. — С. 242. — 260 с. — ISBN 978-5-906555-91-5.
↑Акушерство : учебное пособие / С. Н. Занько, Л. Е. Радецкая, Н. П. Жукова, И. М. Арестова, Н. И. Киселева, Д. М. Семёнов, Е. Д. Кожар, Т. Н. Мацуганова, Н. С. Дейкало, А. Г. Бресский, О. В. Лысенко, Ю. В. Занько, М. И. Дедуль, И. В. Смирнова. — Витебск: ВГМУ, 2017. — С. 167. — 383 с. — ISBN 978-985-466-891-8.
↑Якименко Н.Н., Клетикова Л.В., Пономарев В.А.Результативность полиметилсилоксана полигидрата при выращивании утят (рус.) // Современная наука и её ресурсное обеспечение: Инновационная парадигма. Сб. статей Международной научно-практической конференции (20 февраля 2020 г.). — Петрозаводск: МЦНП «Новая наука», 2020. — С. 100—106.
Барбова А. И. Сорбция ротавирусов человека и животных энтеросгелем // Микробиологический журнал. — 1995. — Т. 57, № 5. — С. 52—57.
Волохонский И.А., Самодумова И.М., Слинякова И.Б. Строение пористых полиметилсилоксанов-селективных поглотителей биомолекул из растворов. // Строение и реакционная способность кремнийорганических соединений. — Изд-во Иркутского университета, 1985. — С. 211—212.
Григорьян А. Ю. и соавт. Проблема лечения ран. Экспериментальное обоснование местного применения препаратов на основе Энтеросгеля. — LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH & Co.KG, Deutschland, 2012. — 123 с. — ISBN 978-3-659-13746-4.
Козинец Г. П. , Боярская А. М., Осадчая О. И. Пасечко Н. В. Энтеросорбция при ожоговой болезни. — Киев: Богдана, 2009. — 264 с.
Слинякова И. Б., Денисова Т. И. Кремнийорганические адсорбенты : получение, свойства, применение. — АН УССР, Ин-т физ. химии им. Л. В. Писаржевского. Наук. думка — Киев, 1988. — 190 с. — ISBN 5-12-000224-2.
Суворова А. Н., Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению.—3е изд., испр. и доп. — СПб. : ИнформМед, 2013. — 270 с., ил. — С. 230—233. ISBN 978-5-904192-14-3 (2-е издание)
Shevchenko Y. N., Dushanin B. M., Yashinina N. I. New silicon compounds — porous organosilicon matrics for technology and medicine // Silicon for chemistry industry. — Sandefjord; Norway, 1996 — p. 114—166.
Григорьев А. В. Желудочно–кишечный тракт как среда обитания бактерий. — СИЛМА, 2004. — 123 с. — ISBN 978-5-98403-006-9.
Вышегуров Я. Х., Закирова Д. З. и др. Кишечный эндотоксин как облигатный фактор патогенеза эндогенных иридоциклидов и эндофтальмитов неясной этиологии. — ЗАО КДО-тест, Москва, 2006. — 123 с. — ISBN 5-8443-0038-4.
Збірник наукових праць. Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці. 1я НПК. — ЛОГОС, Киев, 1997. — 216 с.
Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам. — Медицина, 1988. — 256 с. — ISBN 5-225-00115-7.
Газенко О.Г., Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г. Физиология адаптационных процессов. — Наука, 1986. — 636 с. — ISBN нет.
Скрипкин Ю. К., Бутов Ю. С., Иванов О. Дерматовенерология. Национальное руководство. — ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 1024 с. — ISBN 978-5-9704-2305-9.
Лиходед В. Г., Ющук Н. Д., Яковлев М. Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии // Архив патологии. — 1996. — № 2. — С. 8—12.
Яковлев М. Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. — 2003. — № 4. — С. 154—165.
Таболин В. А. и др. Антифосфолипидный синдром у новорожденных детей от женщин с пороками сердца // Международный журнал иммунологии. — 1999. — № 12. — С. 160—161.
Таболин В. А., Лазарева С. И., Яковлев М. Ю. Антифосфолипидный синдром: важная роль эндотоксиновой агрессии // Педиатрия. — 2001. — № 5. — С. 80–84.
Таболин В. А., Яковлев М. Ю. и др. Современные подходы к лечению токсико-септических состояний у новорожденных // Педиатрия. — 2002. — № 1. — С. 31—35.
Таболин В. А., Бельчик Ю. Ф. и др. Особенности гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета у новорожденных и грудных детей с цианотическими врожденными пороками сердца, осложненными инфекционно-воспалительными заболеваниями // Аллергология и иммунология. — 2002. — № 1. — С. 153—158.
Таболин В. А. и др. Патогенетические механизмы и клинические аспекты действия термостабильного эндотоксина кишечной микрофлоры // Русский медицинский журнал. — 2003. — № 2. — С. 126—128,том 11.
Яковлев М. Ю., Лиходед В. Г,. Аниховская И. А. и др. Эндотоксининдуцированные повреждения эндотелия // Архив патологии. — 1996. — № 2. — С. 41—45.
Helmut Brade. Endotoxin in Health and Disease. — Marcel Dekker, New York-Basel, 1999. — 962 с. — ISBN 0824719441.
Mikhalovsky S., Khajibaev A. Biodefence (NATO Science for Peace and Security Series A Chemistry and Biology), Advanced Matherial and Methods for healths protection. — Springer, Netherlands, 2011. — 375 с. — ISBN 978-94-007-0219-6.
SpreeCiri-ciri fisikMuara sungaiHavel52°32′10″N 13°12′31″E / 52.53611°N 13.20861°E / 52.53611; 13.20861Koordinat: 52°32′10″N 13°12′31″E / 52.53611°N 13.20861°E / 52.53611; 13.20861Panjangabout 400 km (250 mi)Luas DASDAS: 10.105 km2 (3.902 sq mi) Spree (pelafalan dalam bahasa Jerman: [ˈʃpʁeː]; bahasa Sorbia: Sprjewja, bahasa Ceska: Spréva) adalah sungai yang melewati negara bag...
Main article: Lists of figures in Germanic heroic legend Starkad as illustrated on Carta Marina (1539) by Olaus Magnus. P Figure Names in medieval languages Historical origin Name meaning Relationships Early and English Attestations Norse Attestations German Attestations Patavrid Latin: Patavrid The first element pata from PGmc *badu (battle),[1] the second element PGmc *friþu (peace).[2] Hagen/Högni1's nephew, Hagen unsuccessfully tries to prevent him from fighting against...
هذه المقالة يتيمة إذ تصل إليها مقالات أخرى قليلة جدًا. فضلًا، ساعد بإضافة وصلة إليها في مقالات متعلقة بها. (سبتمبر 2018) باكاري ديوب معلومات شخصية الميلاد 14 مارس 1988 (36 سنة) ماتارو، برشلونة الطول 1.78 م (5 قدم 10 بوصة) مركز اللعب مهاجم الجنسية إسبانيا معلومات ال...
Fadel MuhammadPotret resmi, 2019 Wakil Ketua Majelis Permusyawaratan Rakyat Republik IndonesiaPetahanaMulai menjabat 3 Oktober 2019Menjabat bersama Periode 2019–24 Ahmad Basarah Ahmad Muzani Lestari Moerdijat Hidayat Nur Wahid Jazilul Fawaid Zulkifli Hasan Syarief Hasan Arsul Sani KetuaBambang SoesatyoPendahulu Periode 2014–19 Mahyudin Evert Ernest Mangindaan Hidayat Nur Wahid Oesman Sapta Odang Muhaimin Iskandar Ahmad Muzani Ahmad Basarah PenggantiPetahanaAnggota Dewan Perwa...
A.S.D. R.C. Codogno 1908Calcio Blubianchi Segni distintiviUniformi di gara Casa Trasferta Colori sociali Blu, bianco Dati societariCittàCodogno Nazione Italia ConfederazioneUEFA Federazione FIGC CampionatoPromozione Fondazione1908 Rifondazione1934Presidente Emanuele Porzio Allenatore Maurizio Tassi StadioFratelli Molinari(3 104 posti) Sito webcodognocalcio.it PalmarèsSi invita a seguire il modello di voce Il R.C. Codogno 1908 Associazione Sportiva Dilettantistica, meglio noto come...
Viện Nghiên cứu lập pháp Quốc hội Việt Nam Quốc kỳ Việt Nam Quốc huy Việt Nam Cơ cấu tổ chức Phương thức liên hệ ' Trang web quochoi.vn/viennghiencuulapphap Cơ quan tương đương {{{a}}} Viện Nghiên cứu lập pháp là cơ quan thuộc Ủy ban Thường vụ Quốc hội, có chức năng nghiên cứu khoa học lập pháp, những vấn đề lý luận, thực tiễn về tổ chức và hoạt động của Quốc hội Việt Nam; tổ ch...
County in Kentucky, United States County in KentuckyTaylor CountyCountyEntrance to Clay Hill, located along Kentucky Route 289.Location within the U.S. state of KentuckyKentucky's location within the U.S.Coordinates: 37°22′N 85°20′W / 37.37°N 85.33°W / 37.37; -85.33Country United StatesState KentuckyFounded1848Named forZachary TaylorSeatCampbellsvilleLargest cityCampbellsvilleArea • Total277 sq mi (720 km2) • Lan...
Bupati Kolaka UtaraPetahanaSukanto TodingPenjabatsejak 4 September 2023Masa jabatan5 tahun dan dapat dipilih kembali untuk satu kali masa jabatanDibentuk21 Januari 2004; 20 tahun lalu (2004-01-21)Pejabat pertamaAnsar Sangka (Penjabat)Rusda Mahmud (definitif)Situs webSitus web resmi Berikut adalah daftar Bupati Kolaka Utara secara definitif sejak tahun 2007 pasca pemekaran Kabupaten Kolaka Utara dari Kabupaten Kolaka. Nomor urut Bupati Potret Partai Awal Akhir Masa jabatan Periode Wa...
Majelis Legislatif Negara Bagian Perak Dewan Undangan Negeri Perakديوان نݢري ڤيراقDewan Undangan Negeri Perak Ke-15JenisJenisUnikameral SejarahDidirikan21 Juli 1959PimpinanSultanSultan Nazrin Muizzuddin Shah sejak 29 Mei 2014 KetuaMohamad Zahir Abdul Khalid, BN–UMNO sejak 12 Mei 2020 Wakil KetuaJenny Choy Tsi Jen, PH–DAP sejak 19 Desember 2022 Menteri BesarSaarani Mohamad, BN–UMNO sejak 10 Desember 2020 Pemimpin OposisiRazman Zakaria, PN–PAS sejak 9 Desem...
The Sims 2: Nightlife Tipepaket ekspansi Versi pertamaWindows13 September 2005 Mac OS X27 Maret 2006Versi stabil 1.2.0.375 GenrePermainan simulasi kehidupanPermainan dewaLisensiLisensi proprietarium Karakteristik teknisPlatformmacOS dan Windows MesinCustomModePermainan video pemain tunggal Formatcakram digital Metode inputpapan tombol komputer dan tetikus Informasi pengembangPengembangMaxisPenyuntingElectronic Arts DesainerHunter HoweAmy KalsonCharles LondonKomponisJunkie XL (Neighborhood The...
This article does not cite any sources. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Navy Records Society – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (December 2017) (Learn how and when to remove this message) The Navy Records Society was established in 1893 as a scholarly text publication society to publish historical documents relating to the history of the...
كهف ديل كاستيلو الغرفة الرئيسة اسم بديل Cave of the Castle الموقع بوينتي فايسجو إسبانيا المنطقة كانتابريا إحداثيات 43°17′32″N 3°57′56″W / 43.2923°N 3.9655°W / 43.2923; -3.9655 النوع كهف جزء من كهوف مونتي كاستيلو تعديل مصدري - تعديل كهف ديل كاستيلو، أو كهف القلعة، هو موقع أثري داخ�...
Town in Bavaria, GermanyGunzenhausen TownProtestant St. Mary's Church Coat of armsLocation of Gunzenhausen within Weißenburg-Gunzenhausen district Gunzenhausen Show map of GermanyGunzenhausen Show map of BavariaCoordinates: 49°06′53″N 10°45′15″E / 49.11472°N 10.75417°E / 49.11472; 10.75417CountryGermanyStateBavariaAdmin. regionMittelfranken DistrictWeißenburg-Gunzenhausen Subdivisions14 StadtteileGovernment • Mayor (2020–26) Karl-Heinz F...
Head of the Indian National Defence Academy Commandant of theNational Defence AcademyIncumbentVice Admiral Gurcharan Singh AVSM, NMsince 25 May 2024TypeMilitaryStatusActiveResidenceCommandant's Residence, National Defence AcademySeatNational Defence AcademyFormation1 January 1949First holderMajor General Thakur Mahadeo Singh, DSODeputyRear Admiral S K Grewal, NM, VSMWebsitewww.nda.nic.in The Commandant of the National Defence Academy is the head and overall in-charge of the National Defe...
Carthaginian officer during the Second Punic War Hanno (Punic: 𐤇𐤍𐤀, ḤNʾ),[1] distinguished as the son of the suffet Bomilcar, was a Carthaginian officer in the Second Punic War (218 to 201 BC). Biography He was a nephew of Hannibal Barca, Carthage's leading general. Hanno's mother was one of Hannibal's three elder sisters. Travel through the Alps When Hannibal's army reached the Western bank of the Rhône River, they began preparations to cross. A g...