↑ Количество игр и голов за профессиональный клуб считается только для различных лиг национальных чемпионатов, обновлено по состоянию на 19 мая 2024 года.
↑ Количество игр и голов за национальную сборную в официальных матчах, обновлено по состоянию на 29 марта 2022 года.
Воспитанник школы «Партизана». Карьеру начал на правах аренды в «Телеоптике», проведя 21 игру в сезоне 2010/11. 13 декабря 2010 года предварительно договорился с руководством «Фиорентины» о переходе в клуб по окончании сезона 2010/11[3][4][5].
11 июля 2011 года совместно с бразильцем Ромуло подписал контракт с клубом[6], стоимость трансфера составила 2,5 миллиона евро[7]. Дебютировал 11 сентября 2011 года в матче с «Болоньей» (2:0), заменив во втором тайме Алессандро Гамберини. В том же сезоне Настасич сыграл ещё в 25 матчах.
31 августа 2012 года Настасич перешёл в «Манчестер Сити». Частью сделки по переезду футболиста в Англию стал переход в обратном направлении черногорского защитника Стефана Савича. Дебютировал 18 сентября в матче против мадридского «Реала». В Премьер-лиге впервые вышел на поле в игре с «Фулхэмом». Практически сразу Матия вытеснил из состава Джолеона Лескотта и занял место основного центрального защитника, в паре с капитаном «горожан» Венсаном Компани.
Сезон 2013/14 стал менее успешным для Матии, он появился лишь в 13 играх чемпионата, пропустив большую часть из-за травмы, однако стал чемпионом страны. За весь первый круг сезона 2014/15 Настасич сыграл только в одном матче — в Суперкубке Англии против «Арсенала» (0:3).
12 января 2015 года Настасич был отправлен в полугодовую аренду в «Шальке 04» с правом последующего выкупа[8]. И уже 11 марта 2015 года «Шальке» выкупил у «Манчестер Сити» контракт Настасича за 9,5 млн евро[9]. Футболист подписал с немецким клубом контракт до июня 2019 года. 15 августа 2015 года Настасич получил травму в матче первого тура Бундеслиги против Бременского «Вердера». В июне 2018 года Настасич продлил контракт с «Шальке» до 2022 года[10].