Гонзага были провозглашены главой Мантуи в 1328 году; затем они получили титул маркизов, а в 1530 году были награждены герцогской короной. В 1531 году герцогство благодаря династическому браку включило в себя герцогство Монферрато, за которое позже пришлось соперничать с Савойей.
В 1627 году пресеклась прямая линия наследования на порочном и слабом герцоге Винченцо II, которому так не хватало финансов, что он продал фамильную коллекцию искусства английскому королю Карлу I, из-за чего она была утрачена во время Английской революции[1]. Еще при его жизни, поскольку потомством он не обзавелся, Мария Гонзага (1609—1660), дочь Франческо IV Гонзага и племянница умирающего герцога, была выдана замуж за сына своего кузена Карла Неверского, одного из потенциальных наследников.
После смерти в 1627 году бездетного Винченцо II , между представителями боковых ветвей рода — герцогом Карлом I Неверским (ставленником Франции, пришел к власти 27 декабря 1627 года) и герцогом Фердинандом II, князем Гвасталлы (ставленником Габсбургов), а также Карлом-Эммануилом I, герцогом Савойи (с которым Испания заключила договор о разделе Монферрата), началась Война за мантуанское наследство (1628—1631). В ходе неё, в 1630 году императорская армия с 36 тысячами ландскнехтов осадила город, где начались голод и чума, от какового бедствия Мантуя не оправилась долгие годы, а герцог потерял значительное состояние. В результате, согласно Регенсбургскому договору 1630 года и договорам, заключенным в Кераско, в 1631 году, Мантуя досталась Карлу Гонзага-Неверскому, представителю младшей ветви Гонзага, давно обосновавшейся во Франции.
Потомок Карла, герцог Фернандо Карло Гонзага, неудачливый правитель, чьим единственным желанием было устраивать приемы и театральные представления, принял сторону Франции во время Войны за испанское наследство и впустил в город французский гарнизон. После поражения Франции он был объявлен свергнутым победителем, императором Иосифом, найдя себе убежище в Венеции, где жил в окружении многочисленного имущества, увезенного из Мантуи, в том числе картинной галереи. К моменту его смерти в 1708 году семья Гонзага окончательно по воле Австрии потеряла право на Мантуанское герцогство. Монферрат был отдан герцогу Савойскому, и его потерю император компенсировал наследникам Гонзага-Неверов по женской линии — Лотарингскому дому, предоставлением Тешенского княжества в Силезии.
Мантуанское герцогство ненадолго было объединено с Миланским указом Иосифа II от 26 сентября 1786 года. Впоследствии оно было восстановлено в своих административных границах указом Леопольда II от 24 января 1791 года.
Последняя попытка восстановления Мантуанского герцогства как суверенного образования была предпринята представителем одной из боковых ветвей династии Гонзага, принцем Алессандро Гонзага-Кастильоне[итал.], который тщетно пытался добиться этого с 1831 года до своей смерти в 1875 году, сначала от Австрийских императоров, позже - от Сардинских королей.
Винченцо II Гонзага (1626—1627), брат предыдущего. Женат на кузине Изабелле Гонзага, маркизе Новеллара. На нем прямая линия пресекается, и после Войны за мантуанское наследство престол переходит к младшей ветви рода Гонзага.