Буллёзный эпидермолиз
МКБ-10	Q81
МКБ-10-КМ	Q81 и Q81.9
МКБ-9	757.39
МКБ-9-КМ	757.39[1]
DiseasesDB	31928, 33248, 29580, 4338, 32146, 31929, 29579, 4334, 33249 и 33564
MedlinePlus	001457
eMedicine	derm/124
MeSH	D004820
Медиафайлы на Викискладе

Буллёзный эпидермолиз (БЭ) — группа генетически и клинически гетерогенных заболеваний, характеризующаяся образованием пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках, ранимостью кожи и её чувствительностью к незначительной механической травме («механобуллезная болезнь»)^[2].

БЭ делится на 3 основных типа: простой, пограничный, дистрофический. Отдельно выделен синдром Киндлер^[3][4][5]. Разделение происходит в зависимости от уровня образования пузырей в слоях кожи на ультраструктурном уровне. При простом типе пузыри образуются в верхних слоях эпидермиса, при пограничном — на уровне светлой пластинки (lamina lucida), при дистрофическом — в верхней части сосочкового слоя дермы, ниже плотной пластинки (lamina densa). При синдроме Киндлер образование пузырей может быть на разных уровнях^[6]. Каждый основной тип БЭ подразделяется на подтипы, которых описано более 30, на основании фенотипа, характера наследования и генотипа.

Наследуется БЭ как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. Частота встречаемости различных типов БЭ варьирует от 1:30000 до 1:1000000 и также зависит от популяции^[7]. Заболевание является результатом мутаций в более чем 10 генах, кодирующих белки, расположенные в различных слоях кожи.

Термин «буллёзный эпидермолиз» впервые был использован в 1886 году немецким дерматологом Генрихом Кёбнером^[8], хотя случаи, схожие с данным диагнозом, описывались и до него. В 1962 году Р. В. Пирсоном^[9] была разработана первая схема классификации БЭ, основанная на применении трансмиссионной электронной микроскопии. Были выделены три основных типа: эпидермолитический, люцидолический и дермолитический, исходя из уровня образования пузырей на ультраструктурном уровне. В 1980-х годах была разработана техника иммунофлюоресцентного исследования образцов кожи, расширенная впоследствии иммуногистологическими методами (иммуногистохимией и иммунофлюоресценцией). С 1990-х годов почти для каждого подтипа БЭ были определены мутации в конкретных генах структурных белков кожи, которые изменяются при БЭ.

Исторически сложилось так, что буллёзный эпидермолиз был классифицирован в соответствии с морфологией кожи. Наследственные варианты БЭ в настоящее время разделяются на три большие группы в соответствии с уровнем образования пузырей в тканях, отдельно выделен синдром Киндлер:

• простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ),
• пограничный буллезный эпидермолиз (ПоБЭ),
• дистрофический буллезный эпидермолиз (ДБЭ),
• синдром Киндлер (разный уровень образования пузырей).

Частота встречаемости БЭ варьирует от 1:30000 до 1:100000 человек. По данным Национального регистра БЭ (США), распространенность всех типов БЭ составляет 8,22:1 млн человек^[10][11]. Распространенность ПБЭ — 10,75 на 1 000 000, ПоБЭ — 2,04 на 1 000 000, ДДБЭ — 2,86 и на 1 000 000, РДБЭ — 2,04 на 1 000 000 человек.

БЭ наследуется по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу. При БЭ мутации обнаруживаются в более чем 10 генах. Описаны различные виды мутаций — мисенс-мутации, нонсенс-мутации, делеции, мутации рамки считывания, инсерции, мутации сайта сплайсинга.

При наиболее распространенных подтипах ПБЭ обнаруживаются мутации в генах KRT5 и KRT14, примерно в 75 % случаев, при этом вероятно, что мутации в других пока неидентифицированных генах могут также вызывать развитие ПБЭ^[12][13][14].

При ПоБЭ чаще всего мутации обнаруживаются в генах LAMB3 (70 % случаев), LAMA3, LAMC2, COL17A1. В большинстве случаев заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако, описаны случаи соматического мозаицизма и однородительской дисомии^{[15][16][17][18]}.

При ДБЭ описаны мутации в гене COL7A1, в 95 % случаев доминантного и рецессивного типов БЭ^[19][20][21].

Обратный мозаицизм известен при различных наследственных болезнях. При обратном мозаицизме от родителей наследуется мутация, вызывающая заболевание, но затем, в результате определенных генетических событий, происходит полное или частичное восстановление функции мутированного гена (такое восстановление называется реверсией, а клетки, в которых оно произошло, называются ревертантными). Обратной трансформации могут подвергаться клетки разных типов: гепатоциты, лимфоциты, а в случае с БЭ — кератиноциты.

Впервые обратный мозаицизм при БЭ был описан Джонкменом и соавторами^[22][23][24] у больной пограничным БЭ подтипа не-Херлитца. Явление обратного мозаицизма при БЭ легло в основу разработки радикальных методов лечения^[25].

Отличительным признаком БЭ является ранимость кожи, её чувствительность к любому механическому воздействию. Это неизбежно связано с возникновением эрозий. При большинстве форм БЭ эрозиям предшествуют напряженные пузыри, большая часть которых наполнена прозрачной бесцветной жидкостью, иногда пузыри имеют геморрагическое содержимое^[26].

Современная классификация буллёзного эпидермолиза делит ПБЭ на 12 подтипов. Наиболее распространёнными подтипами ПБЭ являются: локализованный подтип (ранее тип Вебера-Коккейна); генерализованный подтип (ранее Доулинга-Меары или герпетиформный), генерализованный подтип другой (ранее Кёбнера), простой буллёзный эпидермолиз с пятнистой пигментацией.

Фенотип данных подтипов варьируется, пузыри могут появляться на кистях рук и стопах, а могут покрывать все тело, обычно пузыри заживают без образования рубцов. В редких случаях наличие множественных распространенных пузырей приводит к летальному исходу в случае присоединения вторичной инфекции^[27].

Наиболее распространённым подтипом простого БЭ является локализованный подтип, обычно в семьях большое количество больных и заболевание встречается в нескольких поколениях. При данном подтипе пузыри локализуется на ладонях и подошвах, однако в раннем возрасте могут носить распространённый характер, с возрастом проявления минимизируются. Обострение клинических проявлений происходит в летнее время^[28].

Самый тяжёлый вариант простого БЭ является генерализованный подтип Доулинга-Меары. Он характеризуется наличием пузырей или везикул, возникающих группами (отсюда название «герпетиформный простой БЭ», поскольку некоторые повреждения могут имитировать повреждения, возникающие при простом герпесе). Заболевание проявляется в момент рождения, степень тяжести в значительной степени варьируется как в пределах одной семьи, так и по сравнению с другими семьями. При данном подтипе отмечается распространённый или сливной ладонно-подошвенный гиперкератоз, дистрофия ногтей, атрофическое рубцевание, милии, гипер- и гипопигментация и повреждение слизистых. Образование пузырей может принимать тяжёлую форму, иногда приводящую к смерти новорождённого или младенца. При данном подтипе может также возникать задержка роста, стеноз гортани и возможна преждевременная смерть^[29].

Пограничный БЭ также характеризуется хрупкостью кожи и слизистых оболочек, спонтанным появлением пузырей, практически без травм. Одним из признаков является образование грануляционной ткани на определенных частях тела. Пузыри обычно заживают без существенных рубцов. В настоящее время пограничный тип БЭ делят на 2 основных подтипа, один из которых, подразделяется ещё на 6 подтипов. Основные подтипы пограничного БЭ: подтип Херлитца (ранее летальный); подтип не-Херлитца (ранее генерализованный атрофический)^[30][31].

Подтип Херлитца наиболее тяжелый генерализованный вариант пограничного БЭ; при данном типе БЭ высокий риск преждевременной смерти. К типичным симптомам относятся образование множества пузырей, эрозий и атрофических рубцов кожи, ониходистрофия, приводящая к полной утрате ногтевых пластин и серьезным рубцам ногтевых лож, милии, тяжелое поражение мягких тканей в ротовой полости, гипоплазия эмали и тяжелый кариес зубов. Патогномоничным симптомом является обильная грануляционная ткань, симметрично образующаяся вокруг рта, в области средней части лица и вокруг носа, в верхней части спины, подмышечных впадинах и ногтевых валиках. Возможными системными осложнениями являются тяжёлая полиэтиологическая анемия, задержка роста, эрозии и стриктуры желудочно-кишечного тракта и поражение слизистых оболочек верхних дыхательных путей и мочеполового тракта, поражение почек, наружных оболочек глаза и, в редких случаях, поражение кистей рук. Смертность крайне высока, особенно в первые несколько лет жизни, в результате прекращения прибавки в весе, сепсиса, пневмонии или обструкции гортани и трахеи^{[32][33][34][35][36]}.

Подтип не-Херлитца проявляется образованием генерализованных пузырей, эрозий и корок на коже, атрофических рубцов, рубцовой алопеции («по мужскому типу»), дистрофией или потерей ногтей, гипоплазией эмали и кариесом.

Дистрофический БЭ делится на два главных подтипа по типу наследования: доминантный и рецессивный дистрофический БЭ (ДДБЭ и РДБЭ).

Доминантный дистрофический БЭ клинически характеризуется рецидивирующим образованием пузырей, милиями и атрофическим рубцеванием, особенно на конечностях, а также дистрофией и, в конечном итоге, утратой ногтей. У большинства пациентов поражение кожи является генерализованным. Внекожные проявления характеризуются осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта.

Рецессивный дистрофический БЭ делится на 2 подтипа — тяжёлый генерализованный подтип (ранее Аллопо-Сименса) и генерализованный другой подтип (ранее не-Аллопо-Сименса). Рецессивный дистрофический тяжелый генерализованный подтип (ранее Аллопо-Сименса) характеризуется генерализованным образованием пузырей, эрозиями, атрофическими рубцами, ониходистрофией и утратой ногтей, псевдосиндактилией пальцев рук и ног. Поражение кожи носит обширный и устойчивый к терапии характер. Рецессивный дистрофический генерализованный другой подтип (ранее не-Аллопо-Сименса) характеризуется локализацией пузырей на руках, ногах, коленях и локтях, иногда на сгибах, на туловище.

При всех подтипах РДБЭ с возрастом развиваются контрактуры суставов локтей и коленей, кистей и стоп. Часто встречаются внекожные проявления, включающие поражения желудочно-кишечного и мочеполового трактов, внешних оболочек глаза, хроническую анемию, остеопороз, задержку роста. У пациентов с РДБЭ высокий риск онкологических заболеваний, в частности образования агрессивных плоскоклеточных карцином^[37][38][39].

Наиболее достоверным и надёжным методом установления диагноза является исследование образцов кожи, взятых при биопсии, с помощью трансмиссионной электронной микроскопии, однако сейчас основным методом диагностики БЭ стала непрямая иммунофлюоресценция, когда стали доступны моноклональные и поликлональные антитела против важнейших белков эпидермиса и границы эпидермиса и дермы, задействованных в патогенезе БЭ^[40].

При БЭ с помощью иммуногистологических (иммуногистохимия и иммунофлюорисценция) методов определяется наличие, отсутствие или сниженная экспрессия структурных белков кератиноцитов или базальной мембраны, а также распределение тех или иных белков в естественно образующихся или искусственно вызванных пузырях^[41][42]. Тем самым можно определить уровень образования пузырей: внутри эпидермиса, на границе эпидермиса и дермы. Иммуногистологические методы, наряду с методами ДНК-диагностики, служат основными способами диагностики БЭ. С их помощью стало возможно быстро классифицировать БЭ и определить основной тип БЭ, определить структурный белок, наиболее вероятно подвергшийся мутации и определить клинический прогноз^[43][44].

Результаты иммуногистологического исследования предоставляют основу для дальнейшего поиска мутаций, указывая на то, какие гены, кодирующие структурные белки кератиноцитов или базальной мембраны, необходимо исследовать.

Трансмиссионная электронная микроскопия позволяет осуществить визуализацию и полуколичественную оценку определенных структур кожи (нитей кератина, десмосом, гемидесмосом, якорных нитей, якорных волокон), о которых известно, что их количество и/или вид изменяется при определенных подтипах БЭ^[45].

После определения типа или подтипа БЭ с помощью иммуногистологических методов возможно проведение генетического анализа. Генетическая диагностика позволяет выявить мутации, определить тип и локализацию мутации, а в итоге тип наследования заболевания. В настоящее время генетический анализ является методом, достоверно подтверждающим диагноз. При БЭ обычно генетический анализ проводят методом прямого секвенирования. Генетический анализ позволяет провести дородовую диагностику последующего потомства в семье, где есть пациент с БЭ^[46].

В настоящее время не существует радикальных методов лечения ни одной из форм БЭ. Несмотря на это, существуют эффективные превентивные и симптоматические методы терапии. В целом лечение должно быть комплексным и осуществляться мультидисциплинарной командой врачей, так как БЭ — это системное заболевание^[47][48].

Лечение БЭ симптоматическое. Основным в лечении БЭ является уход за ранами с целью их быстрого заживления и эпителизации кожных покровов. Основной задачей является предотвратить разрастание размеров пузыря и повреждение его покрова с целью лучшего заживления раны и профилактики эрозии. Практикуется покрытие ран атравматичными неприлипающими материалами и многослойное бинтование ^[49].

Лечение любых осложнений также носит симптоматический характер и направлено на поддержание работы всех органов и систем. Пациенты с тяжелыми подтипами БЭ часто нуждаются в хирургическом вмешательстве на желудочно-кишечном тракте и в операциях по разделению пальцев^[50][51][52].

8 ноября 2017 года университетская клиника города Бохум заявила об успешном окончании лечения методом трансплантации кожи, которое длилось два года^{[53][54][55][56]}. Ребенку, больному БЭ, удалось заменить практически всю кожу на здоровую трансгенную кожу, выращенную из его же клеток, в которые была вставлена работающая версия гена LAMB3.

Другие препараты: беремаген геперпавек^[англ.], фильсувез^[англ.].

В настоящее время ученые ведут исследования по лечению БЭ в трёх направлениях: генная терапия, протеиновая (белковая) терапия и клеточная терапия (использование стволовых клеток). Все эти виды лечения находятся на разных этапах разработки. Изучением и лечением буллёзного эпидермолиза во всём мире занимается Международная ассоциация DEBRA International^[57], которая была основана в 1978 г. в Великобритании. Ассоциация насчитывает более 40 стран-участниц, в каждой из которых действуют национальные научно-медицинские центры изучения БЭ. Представителем ассоциации в России является «Дети-бабочки».

В 2015 году немецкие специалисты заменили 80 % кожи больного БЭ на трансгенную кожу^[58]

• Международная ассоциация DEBRA International
• Фонд «Б. Э. Л. А. Дети-бабочки»