В колониальные времена на территории нынешнего департамента находилось множество поселений. Многие из них имели очень важное значение, например, Онтиверос, Сиудад-Реаль и Вилларика-дель-Эспириту-Санто. Тем не менее эти деревни не были процветающими из-за постоянных нападений бандейрантов.
Значительный рост населения в этой области начался в конце XVII — начале XVIII века. Городские центры стали появляться вокруг военных баз, служивших для защиты от нападений бандейрантов. Примерно в это время были основаны города, существующие до сих пор, такие как: Вилла-Куругуати, Игатими, Каагуасу, Лима и Ахос.
После Парагвайской войны эти земли были проданы, созданы крупные поместья, специализировавшиеся на выращивании мате.
Департамент Альто-Парана создан в 1945 году. В 1990 году границы департамента приобрели современный вид.
Департамент переживает бурный экономический рост и рост населения в последние 50 лет, по большей части приходящийся на административный центр Альто-Параны. Рост начался в 1961 году, когда был построен «Мост Дружбы», соединивший Парагвай и Бразилию. На территории департамента располагается гидроэлектростанция «Итайпу», которая обеспечивает потребность страны в электроэнергии на 95 %. Также в департаменте находится несколько экологических заповедников, зоопарк и тайваньско-парагвайский технологический парк.
Первым городом, основанным на территории департамента был Пресиденте-Франко. Несколько важных сельскохозяйственных предприятий сосредоточены в районе Минга-Гуасу, в котором также расположен международный аэропорт «Гуарани».
