Margarita a început cariera ca model după ce a făcut publicitate pentru pepsi. Ea a devenit moderatoare la postul TV latino-american "Univision" putând fi văzută la emisiunile "Fuera de serie" și "A que no te atreves". În 2002 Vergara ajunge la Hollywood unde joacă în filmele "Big Trouble", "Soul Plane", "Dogtown Boys și "Four Brothers". Mai apare și în filme TV ca "Hot Properties" și "Knights of Prosperity". Ea a fost distinsă în 2010 cu premiul Emmy, ca cea mai bună actriță a anului în roluri secundare din seriale comice.