Mariajul cu Henric n-a fost unul reușit. Avea altercații cu metresa soțului ei, Catherine Henriette de Balzac d'Entragues, căruia Henric îi promisese că se vor căsători după decesul fostei metrese, metresa oficială, Gabrielle d'Estrées. Când Henric s-a căsătorit cu Maria de Medici, au început intrigile la curte. Deși regele putea cu ușurință să-și alunge metresa și să-și susțină soția, el n-a făcut acest lucru niciodată. Ea la rândul său, a arătat mare simpatie și suport pentru fosta soție a regelui, Margareta de Valois, cerându-i lui Henric să-i permită reintrarea în lume.
În timpul vieții soțului ei Maria a dat slabe semne de capacitate și abilitate politică. La câteva ore după asasinarea lui Henric în 1610 a fost confirmată ca regentă de către Parlamentul din Paris. A alungat-o de la curte pe metresa Catherine Henriette de Balzac d'Entragues. Cu toate acestea, nu foarte strălucitoare, încăpățânată, obeză, în curând a intrat sub influența servitoarei sale Leonora "Galigai" și mai târziu a soțului acesteia, un italian fără scrupule, Concino Concini, care a fost avansat la rang de marchiz de Ancre și mareșal al Franței, în ciuda faptului că niciodată n-a câștigat vreo bătălie.
L-a demis pe ministrul capabil al lui Henric, Maximilien de Bethune, duce de Sully. Prin Concini și prin regentă, reprezentanții italieni ai Bisericii Romano-Catolice sperau să forțeze suprimarea protestantismului în Franța. Pe jumătate habsburgică, ea a abandonat politica tradițională franceză anti-habsburgică. Maria de Medici a aranjat căsătoria fiicei sale, Elisabeta de Boubon, cu viitorul rege Filip al IV-lea al Spaniei, care făcea parte din dinastia habsburgică spaniolă.
Construirea și amenajarea Palatului Luxembourg, căruia Maria îi spunea Palatul Médicis a reprezentat marele său proiect artistic. Pictorul de curte era Peter Paul Rubens.
În Florența se află mormântul Mariei de Medici, în curtea unei biserici și are o statuie care o reprezintă.
Note: *de asemenea Infante sau Infantă a Spaniei· **de asemenea Arhiducesă de Austria· ***ambele· +Filip a fost primul rege Bourbon al Spaniei, actuala casă regală a țării
