În captivitate, cuprins de disperare că și-a părăsit tânăra soție, susținând că relația mariajului nu a avut loc, a studiat religia cu Sf. Bernardino din Siena, împreună cu Sf. Giacomo della Marca, a devenit membru al Ordinului Franciscan la Perugia în 4 octombrie1416. De atunci s-a dedicat unui regim ascetic foarte sever. A predicat idealurile cele mai stricte ale evangheliei, urmându-l pe Bernardino în predicile sale, iar începând din 1420 propovăduind el însuși, cu mult succes, în numeroase orașe. Spre deosebire de majoritatea propovăduitorilor de penitență italieni din secolul al XV-lea, Giovanni da Capestrano a fost efectiv în nord, în Germania, Boemia, Austria, Ungaria și Polonia. Cele mai mari biserici nu au făcut față mulțimilor, așa că a predicat în piețe; la Brescia a propovăduit unui public estimat la 126 000 de oameni. Când nu ținea predici, scria tratate împotriva ereziei de orice fel. Acest aspect al vieții lui Giovanni este descris cu detalii amănunțite de către primii biografi ai săi, Nicholas din Fara, Christopher din Varese și Girolamo din Udine. Așadar pe când evangheliza, era activ ocupat să-l ajute pe Bernardino cu reformele Ordinului Franciscan, mai ales în interesul mai strict al disciplinei ierarhice.
Ca și Sf. Bernardino din Siena, a propovăduit intens devotamentul pentru Numele Sfânt al lui Isus, și împreună cu el, a fost acuzat de erezie din această cauză. În 1429 Giovanni, laolaltă cu alți călugări, a fost chemat la Roma și acuzat de erezie, fiind ales de ceilalți ca apărător; călugării au fost achitați din ordinul cardinalilorcatolici.
A fost angajat adeseori ca ambasador de papii Eugen al IV-lea și Nicolae al V-lea, în care și-a făcut datoria cu strictețe. În 1439 a fost trimis ca nunțiu papal la Milano și Burgundia, în opoziție la cererile lui Amadeus al VIII-lea de Savoia (antipapa Felix al V-lea); în 1446 a fost trimis la regele Franței; în 1451 a fost trimis la cererea împăratului ca nunțiu apostolic în Austria. În această perioadă Giovanni a vizitat toate zonele Imperiului, predicând și luptând împotriva erezieihusiților; de asemenea a vizitat Polonia la rugămintea regelui Cazimir al IV-lea al Poloniei. În calitate de reprezentant al papei sau inchizitor, i-a persecutat pe ultimul Fraticelli din Ferrara, pe iezuiții din Veneția, pe evreii din Sicilia, Moldova și Polonia, și mai presus de toți pe husiții din Germania, Ungaria și Boemia; scopul său în ultimul caz a fost să facă imposibile întâlnirile dintre reprezentanții Romei și cei ai Boemiei, pentru că orice încercare de reconciliere i se părea că permite erezia.
Capistrano, în ciuda vieții sale tumultuoase, și-a făcut timp să lucreze, atât în timpul vieții maestrului său Bernardino, cât și după, la reforma ordinului minor al Franciscanilor, și să-și susțină atât în scrieri cât și în discursuri, teoriile avansate referitoare la supremația papală față de cea a consiliilor de cardinali.