În 1619 Georg Wilhelm i-a succedat tatălui său ca Elector de Brandenburg și Duce al Prusiei. În septembrie 1621 el i-a dat în persoană omagiul feudal regelui Poloniei Sigismund al III-lea Vasa (ducatul Prusia era fief polonez la acea vreme). Omagiul a fost reînnoit în 1633 noului rege al Poloniei Vladislav al IV-lea Vasa.
În timpul Războiului de Treizeci de Ani, Georg Wilhelm a încercat să rămână neutru între forțele romano catolice ale Sfântului Imperiu Roman și principatele protestante. În ciuda încercărilor sale de neutralitate, Georg Wilhelm a fost obligat de regele Gustav Adolf al Suediei, care era și cumnatul său, să se alăture forțelor protestante în 1631. Când Gustav Adolf a murit în 1632, Georg Wilhelm a menținut alianța cu Suedia până după înfrângerea Suediei în Bătălia de la Nördlingen (6 septembrie 1634). La 30 mai 1635 el a semnat Pacea de la Praga cu împăratul Ferdinand al II-lea.