S-a născut la Boston, Massachusetts, într-o familie evreiască, sub numele Barbara Zimmerman, și a absolvit cursurile de la Radcliffe College în 1949. În 1953 s-a căsătorit cu redactorul Jason Epstein, cu care a avut o căsnicie ce a durat 37 de ani.[7]
Barbara Epstein a dobândit importanță în cadrul editurii Doubleday, după ce a editat, printre alte cărți, prima traducere în limba engleză a Jurnalului Annei Frank din SUA.[8] A lucrat apoi la Dutton, McGraw-Hill și Partisan Review.[7]
În timpul grevei ziarelor new york-eze din 1963, Barbara și Jason Epstein, împreună cu prietenii Robert Lowell și Elizabeth Hardwick, au fondat revista bilunară The New York Review of Books, pe care Barbara o numea „the paper”.[9] Ea și Robert B. Silvers au devenit redactorii revistei. Barbara Epstein a lucrat timp de 43 de ani ca redactor la The New York Review of Books.[10][7]
Soții Epstein au divorțat în 1980; Barbara Epstein a trăit cu jurnalistul Murray Kempton până la moartea lui în 1997.[7] Ea și-a continuat activitatea redacțională până cu puțin timp înainte de moartea ei.