Nasceu em Harkotten, na Baviera, estudou teologia na Universidade de Gotinga, em Berlim, em Heidelberg e Munique estudou ainda direito e ciência política. Foi ordenado padre em Münster, em 1 de julho de 1844 e bispo de Mogúncia em 27 de julho de 1850, permanecendo à frente da diocese de 1850 a 1877. Decidiu consagrar a sua vida à causa da liberdade da Igreja em relação ao controle do Estado. Isto fez com que colidisse com o poder civil, atitude que manteve por toda uma vida tempestuosa e agitada. Fundou o seminário de sua diocese.
Ketteler era um homem de ação mais que erudito, distinguiu-se como deputado a Assembléia Nacional, para a qual fora eleito em 1848, e logo se pode observar as suas características de homem decidido, prudente, enérgico e eloquente integrou ainda as assembléias parlamentares alemãs em 1871 e 1872. Esteve engajado na luta contra pobreza em Mogúncia desde 1863.
Em 1858, Ketteler atacou o Estado na sua brochura defendendo os direitos da Igreja frente ao Estado Alemão. Em 1863, em parte, adotou alguns pontos de vista de "Lassalle" e editou o seu "Die Arbeitfrage und das Christenthum".
Freiherr von Ketteler defendeu os trabalhadores alemães, atuou reivindicando aumento de salários, férias, redução da carga horária de trabalho e na eliminação do trabalho infantil. Fundou o KAB (Katholische Arbeitnehmer-Bewegung) Movimento dos trabalhadores católicos. Ficou conhecido como o "Bispo dos operários".
O Bispo von Ketteler
Foi um dos principais e mais calorosos opositores da Kulturkampf levada a efeito pelo Príncipe Otto von Bismarck. Esteve sempre muito decidido a consagrar a sua vida à liberdade da Igreja frente ao Estado. Foi em grande parte o instrumento que compeliu aquele homem de Estado a reconsiderar a frase que havia dito "não iremos jamais a Canossa". A sua oposição à Kulturkampf e a Bismarck foi até o ponto de em 1874 proibir aos clérigos da sua diocese de participar das celebrações da batalha de Sedan e declarar o Reno um "rio católico".
A Kettelerkapelle na Catedral de Mogúncia é uma das atrações do município de Mogúncia, o seu altar dedicado à Virgem Maria é construído segundo o critério de la beauté mayençaise. O conjunto de estátuas de madeira foi feito em 1510, no final da época da arquitetura gótica e na continuidade das esculturas em madeira de Hans Backoffen das quais ainda subsistem três monumentos funerários.
A "festa do trabalho" em Maynz é celebrada em sua honra.
Uma variedade cultivar de fuchsia leva o seu nome: Barão de Ketteler.
