Sykes foi casada com o produtor Dave Hall, de 1991 a 1998. Ela se assumiu lésbica durante um comício em Las Vegas, em relação à Proposição 8.[2] Um mês antes, ela havia se casado com Alex Niedbalski, uma francesa que ela conheceu em 2006. Em 2009, Alex deu à luz aos gêmeos fraternos: Olivia e Lucas.[3]
Sykes só voltou a procurar seus pais conservadores quando tinha 40 anos, pois eles tiveram dificuldades em aceitar sua sexualidade e se recusaram a comparecer ao casamento dela com Alex, o que levou a um breve período afastados. Atualmente, eles estão reconciliados com Sykes.[4]
Durante uma aparição em 19 de setembro de 2011 no The Ellen DeGeneres Show, Sykes anunciou que havia sido diagnosticada no início do ano com carcinoma ductal in situ (DCIS).[5] Embora o DCIS seja um "câncer de mama em estágio zero" não invasivo, Sykes decidiu fazer uma mastectomia bilateral para diminuir suas chances de contrair câncer. Sykes divide o tempo vivendo em Los Angeles, Media, Pensilvânia, um subúrbio da Filadélfia, e sua casa de verão em Cherry Grove, Nova York.
Desde que se assumiu lésbica, Sykes tornou-se uma defensora do casamento entre pessoas do mesmo sexo, organizando eventos e realizando arrecadação de fundos.
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