Hollis-Jefferson nasceu e foi criado em Chester, Pensilvânia, filho de Rylanda Hollis, uma mãe solteira que trabalhou em dois empregos como supervisora de dieta e barman. Ele cresceu com o irmão mais velho, Rahlir, que também se tornou um jogador de basquete profissional. Em sua tenra idade, ele teve um forte interesse na defesa e reconheceu que ele marcava apenas porque ele era mais alto do que seus adversários.[1][2]
Ele freqüentou a Chester High School, onde começaria uma excelente carreira de basquete sob o comando do treinador Larry Yarbray. O Ala se tornou o primeiro jogador a ser nomeado o Melhor Jogador do Ano do Condado de Delaware em várias temporadas.[3] A equipe terminou com um recorde de 91-5 em seus últimos três anos na escola e ganhou dois títulos estaduais.[4] Ele terminou sua carreira com mais de 1.000 pontos e um recorde escolar de 780 rebotes.
Hollis-Jefferson participou do All-American Game do McDonald's e do Jordan Brand Classic de 2013.[5][6]
Na conclusão dos anos de Hollis-Jefferson no ensino médio, ele foi classificado como o 6º melhor Ala de sua classe pelo 247Sports.com e o 5° melhor pelo Rivals.com.
Ele finalmente escolheu frequentar a Universidade do Arizona e representar a universidade através de seu programa de basquete sobre outras possibilidades, como Flórida e Syracuse.[7]
Em sua temporada de calouro, Hollis-Jefferson ficou conhecido como artilheiro, reboteiro e um grande bloqueador, apesar de seu tamanho relativamente pequeno. O início da temporada foi marcado por 10 pontos, 5 rebotes e 2 assistências contra Cal Poly. Ele teve seu primeiro double-double em um jogo contra Oregon.[8]
Ao longo da temporada, Hollis-Jefferson atuou principalmente como o sexto homem da equipe, mas se tornou titular depois que Brandon Ashley se machucou e acabou ficando de fora do resto da temporada. Em seu primeiro ano, ele teve médias de 9,1 pontos, 5,7 rebotes e 1,4 assistências por jogo.
No segundo ano, Hollis-Jefferson aumentou suas médias para 11,3 pontos e 6,9 rebotes por jogo. Nesse ano, foi eleito para a Primeira-Equipe All-Pac-12 e foi nomeado para o Time Defensivo da Pac-12.[9] Ele ajudou a liderar o time em duas aparições consecutivas de Elite Eight do Torneio da NCAA, perdendo para Wisconsin em ambas as ocasiões.
Em 7 de abril de 2015, ele se declarou para o Draft de 2015, renunciando aos seus dois últimos anos de elegibilidade para a faculdade.[10]
Ele fez sua estréia na abertura de temporada, registrando oito pontos e cinco rebotes em uma derrota por 115-100 para o Chicago Bulls.[13] Em 20 de novembro, ele teve 13 pontos e 11 rebotes como titular em uma derrota para o Boston Celtics. Em 7 de dezembro, ele foi diagnosticado com uma fratura do tálus posterior no tornozelo direito, uma lesão que requer cirurgia e oito a dez semanas de reabilitação.[14] Ele voltou a ação no final de março.[15]
Em 12 de novembro de 2016, Hollis-Jefferson marcou 20 pontos e pegou 13 rebotes na vitória por 122-104 sobre o Phoenix Suns. Em 14 de dezembro de 2017, ele marcou 25 pontos em uma derrota por 111-104 para o New York Knicks.
Ele teve uma lesão na virilha direita durante uma derrota por 116-91 para o Milwaukee Bucks em 26 de janeiro, retornando à ação em 26 de fevereiro contra o Chicago Bulls, depois de perder os 11 jogos anteriores dos Nets.[16]
Hollis-Jefferson perdeu os três primeiros jogos da temporada de 2018-19 com uma lesão no quadril e o nascimento de seu primeiro filho. Em 28 de novembro de 2018, numa derrota por 101-91 para o Utah Jazz, ele fez 14 pontos e 11 rebotes no seu primeiro double-double profissional.
Em 17 de junho, os Nets optou por não fazer uma oferta de renovação para Hollis-Jefferson, fazendo dele um agente livre irrestrito.