Trabalhando para a Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres em 1976, descobriu o Ebolavirus causante da doença do ébola, enquanto analisava uma amostra de sangue de uma freira doente que trabalhava no Zaire. Em dito país o vírus engendrou uma epidemia e Piot viajou com a sua equipa a Yambuku para ajudar à população. Depois de descobrir como se propagava o vírus e pôr em quarentena aos doentes, conseguiram parar o surto em dois meses. Ao todo faleceram mais de 300 pessoas.[1]
Na década de 1980 Piot foi o primeiro em desenvolver um programa internacional de prevenção, detecção e tratamento do HIV no Burundi, Costa do Marfim, Quénia, Tanzânia e Zaire que permitiu sentar as bases sobre o estudo do HIV/aids em África.
Em 12 de dezembro de 1994 foi nomeado Diretor Executivo do Programa Conjunto das Nações Unidas sobre o HIV/aids (ONUSIDA), cargo que ocupou até finais de 2008 quando renunciou e foi substituído por Michel Sidibé. Ademais foi o principal pesquisador da Fundação Bill e Melinda Gates.