Melatonina Aviso médico
Nome IUPAC (sistemática)
N-[2-(5-metoxi-1H-indolo-3-ilo)etilo] etanamida
Identificadores
CAS	73-31-4
ATC	N05CM17
PubChem	896
DrugBank	APRD00742
Informação química
Fórmula molecular	C13H16N2O2
Massa molar	232,278 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidade	30 – 50%
Metabolismo	Hepático, através da 6-hidroxilação mediada pela CYP1A2
Meia-vida	35 a 50 minutos
Excreção	Urina
Considerações terapêuticas
Administração	?
DL50	?

A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) é uma hormona produzida por diversos animais e plantas.^[1] Em animais, é produzida e liberada pela glândula pineal. Quimicamente, é uma indolamina sintetizada a partir do triptofano (aminoácido essencial encontrado nas proteínas) e, devido ao seu caráter anfifílico, pode atravessar facilmente as membranas celulares por difusão. Em consequência, a melatonina não é armazenada no interior do pinealócito, sendo imediatamente liberada nos capilares sanguíneos que irrigam a glândula pineal após a sua formação. Assim, a secreção de melatonina depende de sua síntese, que é catalisada por quatro enzimas distintas: triptofano hidroxilase (TPH), descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos, N-acetiltransferase (NAT) e hidroxi-indol-O-metiltransferase (HIOMT).^[2]

A glândula pineal participa na organização temporal dos ritmos biológicos, atuando como mediadora entre o ciclo claro–escuro ambiental e os processos regulatórios fisiológicos, incluindo a regulação endócrina da reprodução, regulação dos ciclos de atividade–repouso e sono–vigília, regulação do sistema imunológico, entre outros.

Em humanos, a melatonina tem sua principal função em regular o sono; ou seja, em um ambiente escuro e calmo, os níveis de melatonina do organismo aumentam, causando o sono. Por isso é importante eliminar do ambiente quaisquer fontes de som, luz, aroma, ou calor que possam acelerar o metabolismo e impedir o sono, mesmo que não perceptíveis. Outra função atribuída à melatonina é a de antioxidante, agindo na recuperação de células epiteliais expostas à radiação ultravioleta^[3] e, através da administração suplementar, ajudando na recuperação de neurónios afectados pela doença de Alzheimer^[4] e por episódios de isquémia (como os resultantes de acidentes vasculares cerebrais).^[5]

A melatonina é também considerada segura e eficaz na prevenção ou diminuição dos sintomas de jet lag. É especialmente eficaz para quem viaja por mais de 5 zonas horárias, mas pode ser usado para qualquer viagem que ultrapasse mais do que uma zona horária para quem é mais susceptível a sintomas.^[6] Estudo clínicos constataram que a melatonina ajuda a regular o horário orgânico com mais rapidez, criando as condições necessárias para atingir mais rápido relaxamento e descanso cerebral em viajantes, trazendo rápida adaptação ao novo fuso horário.

Existem também estudos que demonstram que a melatonina age como regulador de cada uma das etapas do balanço energético: a ingestão alimentar, o fluxo de energia para e dos estoques, e o dispêndio energético.^[7]

A melatonina foi primeiramente observada em conexão com o mecanismo pelo qual alguns anfíbios e répteis mudam a cor de sua pele.^[8] Já em 1917, Carey Pratt McCord e Floyd P. Allen descobriram que alimentar extratos de glândulas pineais de vacas provocavam uma coloração mais clara nos girinos por meio da contração dos melanóforos epidérmicos escuros.^[9]

Em 1958, o professor de dermatologia Aaron B. Lerner e seus colegas da Yale University, na esperança de que uma substância da pineal pudesse ser útil no tratamento de doenças de pele, isolou o hormônio de extratos da glândula pineal bovina  e deu-lhe o nome de melatonina.^[10] Em meados dos anos 70, Lynch et al. demonstraram que a produção de melatonina exibe um ritmo circadiano nas glândulas pineais humanas.

A descoberta de que a melatonina é um antioxidante foi feita em 1993.^[11] A primeira patente para seu uso como sonífero em baixas doses foi concedida a Richard Wurtman no MIT em 1995. Na mesma época, o hormônio ganhou muita atenção como um possível tratamento para muitas doenças. O New England Journal of Medicine publicou em um editorial em 2000: "Com essas recentes cuidadosas e precisas observações em pessoas cegas, o verdadeiro potencial da melatonina está se tornando evidente, e a importância do momento do tratamento está se tornando clara."

Foi aprovado para uso médico na União Europeia em 2007.

Em animais, a melatonina desempenha um papel importante na regulação dos ciclos de sono.^[12] Os níveis de melatonina em bebês humanos tornam-se regulares por volta do terceiro mês após o nascimento, com os níveis mais altos medidos entre meia-noite e 8h00 am.

A produção da melatonina é regulada pela luz solar em contato com o olho: quando há presença de luz solar, a glândula pineal inibe a produção de melatonina, com o inverso acontecendo na ausência de luz. Isso explica por que a luz artificial dos aparelhos eletrônicos prejudica o nosso sono, uma vez que o corpo interpreta a luz artificial como luz solar.^[13]

A produção de melatonina humana diminui conforme uma pessoa envelhece.^[14] Além disso, conforme as crianças se tornam adolescentes, o cronograma noturno de liberação de melatonina é adiado, levando a dormir e acordar mais tarde.^[15]

A melatonina foi relatada pela primeira vez como um potente antioxidante e eliminador de radicais livres em 1993. In vitro, a melatonina atua como um eliminador direto de radicais de oxigênio e espécies reativas de nitrogênio, incluindo ${\displaystyle {\ce {OH^-}}}$,${\displaystyle {\ce {O_2-}}}$ e NO.^[16] Nas plantas a melatonina atua com outros antioxidantes para melhorar a eficácia geral de cada antioxidante.^[17]

Foi comprovado que a melatonina é duas vezes mais ativa que a vitamina E, considerada o antioxidante lipofílico mais eficaz.^[18] Por meio da transdução de sinal por meio de receptores de melatonina, a melatonina promove a regulação positiva de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase, glutationa peroxidase, glutationa redutase e catalase.^[19][20]

A melatonina ocorre em altas concentrações no líquido mitocondrial, que excedem em muito a concentração plasmática de melatonina.^[21][22][23] Devido à sua capacidade de eliminação de radicais livres, efeitos indiretos na expressão de enzimas antioxidantes e suas concentrações significativas nas mitocôndrias, vários autores indicaram que a melatonina tem uma função fisiológica importante como um antioxidante mitocondrial.^{[19][21][22][23][24]}

Os metabólitos da melatonina produzidos por meio da reação da melatonina com espécies reativas de oxigênio ou espécies reativas de nitrogênio também reagem e reduzem os radicais livres.^[20][25] Os metabólitos da melatonina gerados a partir de reações do tipo redox incluem ${\displaystyle {\ce {3-hidroximelatonina}}}$ cíclica, ${\displaystyle {\ce {N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK)}}}$ e ${\displaystyle {\ce {N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK)}}}$.^[20][25]

Embora seja conhecido que a melatonina interage com o sistema imunológico,^[26][27] os detalhes dessas interações não são claros. Um efeito anti-inflamatório parece ser o mais relevante. Existem poucos estudos elaborados para julgar a eficácia da melatonina no tratamento de doenças. A maioria dos dados existentes é baseada em estudos pequenos e incompletos. Acredita-se que qualquer efeito imunológico positivo seja o resultado da ação da melatonina em receptores de alta afinidade (MT1 e MT2)^[28] expressos em células imunocompetentes. Em estudos pré-clínicos, a melatonina pode aumentar a produção de citocinas e, ao fazer isso, neutralizar as imunodeficiências adquiridas. Alguns estudos também sugerem que a melatonina pode ser útil no combate a doenças infecciosas,^[29] incluindo infecções virais, como HIV, e infecções bacterianas e, potencialmente, no tratamento de câncer.

Em animais, a biossíntese de melatonina ocorre por meio de hidroxilação, descarboxilação, acetilação e uma metilação começando com L-triptofano.^[30] A melatonina é sintetizada principalmente na glândula pineal, especificamente pelos pinealócitos, tendo como precursor o aminoácido essencial triptofano.

O triptofano sofre a ação da enzima triptofano hidroxilase (TPH), que o transforma em 5-hidroxitriptofano, que por sua vez sofre a ação da descarboxilase,^[qual?] que o transforma em serotonina (5-hidroxitriptamina), e esta então é transformada em N-acetilserotonina pela enzima aril-alquil-n-acetiltransferase (AANAT), que por fim sofre a ação da hidroxi-indol-oxi-metiltransferase (HIOMT), que a transforma em melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina).^[31]

A melatonina também é sintetizada em outros órgãos do corpo humano, como na pele e trato gastrointestinal, porém nesses casos ela não é liberada da corrente sanguínea, sendo usada localmente como antioxidante.

A meia-vida da melatonina na corrente sanguínea em humanos é de aproximadamente 44 minutos. Uma vez na corrente sanguínea, ela é encaminhada ao fígado, que a metaboliza e a transforma em 6-sulfatoximelatonina, que posteriormente é excretada na urina. A taxa de 6-sulfatoximelatonina na urina é diretamente proporcional à síntese de melatonina, sendo um bom indicador para exames não invasivos.

Referências

O Commons possui uma categoria com imagens e outros ficheiros sobre Melatonina

• «Melatonin». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine 
• «Melatonin». Chemwatch 
• «Melatonina 3mg Becaps». Becaps 

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