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Sua carreira como apresentadora está ligada ao Grupo PRISA. Entre 2000 e 2005 apresentou Los 40 principales e Del 40 al 1 no Canal+; paralelamente, trabalhou no programa Superventas España de Los 40. Também passou pela Localia TV entre 1999 e 2000 (no espaço Local de música).
Em 2007 ganhou o prêmio de melhor atriz no Festival de Sitges e o Goya por sua atuação no filme REC.
No final de 2008 iniciou as gravações de La chica de ayer, uma série da Antena 3, a versão espanhola de Life of Mars. Esta série começou a ser exibida em abril de 2009 e terminou após a primeira e única temporada, contendo apenas oito episódios.
Manuela voltou a aparecer nas telas protagonizando REC 2 no final de setembro de 2009.
Também acaba de sair a venda o dvd do filme "HIENAS", que é a adaptação para DVD do serial-web do mesmo nome, onde ela vive uma terapeuta.
Em 2010 ingressou na série de sucesso da Águila Roja de TVE onde interpreta Eugenia de Molina, a rebelde duquesa da Monfragüe.
No ano de 2014 reprisou o papel da ex-repórter Angela Vídal no filme REC 4, onde a mesma acorda em navio em alto-mar após os fatos do primeiro e segundo longa.
