Denominada como ilha de Serigipe pelos indígenas, e como Ilha das Palmeiras pelos conquistadores portugueses, a sua atual denominação é uma homenagem ao primeiro colonizador, o almirante francêsNicolas Durand de Villegagnon, que a invadiu em 1555, nela erguendo o Forte Coligny, quando da tentativa de estabelecimento da França Antártica.
Batalha dos portugueses contra os franceses na baía de Guanabara (1560) (autor desconhecido, 1567).
Durante a invasão, colonos protestantescalvinistas realizaram na ilha o primeiro culto e celebração, nas Américas, da Santa Ceia, conforme as doutrinas reformadas. Pouco tempo depois estes missionários foram questionados por Villegagnon, que os obrigou a declararem os termos de sua fé e, em seguida, foram martirizados. Esta declaração de fé ficou conhecida como a confissão da Guanabara. Em 24 de março de 2007, foi inaugurado um marco na ilha em memória destes acontecimentos.
Em março de 1822, uma expedição portuguesa chegou ao Rio de Janeiro, com o intuito de forçar D. Pedro I a cumprir os decretos das Cortes de Lisboa, e retornar a Portugal. Assim que o Príncipe Regente (1821-1822) foi informado da chegada da expedição, intimou o chefe da esquadra a ordem de fundear os navios e de vir a terra conversar. Declarou-lhe que só permitirá a entrada dos navios se tomasse o compromisso de ficar sob as ordens do governo provisório brasileiro, e que depois que os navios estivessem providos de mantimentos, que voltassem o quanto antes para Lisboa. As embarcações, para o cumprimento das ordens, fundearam, durante a estadia, nas vizinhanças da Ilha de Villegagnon e depois retornaram à capital portuguesa.[3]
