A ISAF foi inicialmente encarregada da segurança de Kabul e em áreas circunvizinhas do Taliban, da Al Qaeda e de facções de senhores da guerra, de modo a permitir o estabelecimento da Administração Transicional Afegã liderada por Hamid Karzai.[3] Em outubro de 2003, o Conselho de Segurança autorizou a expansão da missão da ISAF em todo o Afeganistão,[4] e posteriormente a ISAF expandiu a missão em quatro estágios principais ao longo de todo o país.[5] De 2006 a 2014, a ISAF se envolveu em operações de combate mais intensas no sul e no leste do Afeganistão. Ataques à ISAF em outras partes do Afeganistão também foram frequentes.
A ISAF encerrou sua missão de combate no Afeganistão ao final de 2014, com um grupo menor de soldados (a maioria americanos) ficando para trás para dar apoio ao governo afegão, através da Missão Apoio Resoluto.[6]