Nascida em Detroit, Michigan, Burstyn deixou a escola e trabalhou como dançarina e modelo. Aos 24 anos, ela fez sua estreia como atriz na Broadway em 1957 e logo começou a fazer aparições em programas de televisão. O estrelato veio vários anos depois com seu aclamado papel em A Última Sessão de Cinema (1971), que lhe rendeu uma indicação ao Oscar de melhor atriz coadjuvante. Por O Exorcista (1973), ela voltou a receber uma indicação ao prêmio, mas foi com Alice Não Mora Mais Aqui que ela ganhou o Oscar de melhor atriz.
Burstyn também ganhou reconhecimento por suas performances em Tudo bem no ano que vem (1978), que lhe valeu um Globo de Ouro, Ressurreição (1980) e Colcha de Retalhos (1995). Por seu papel em Réquiem para um Sonho (2000) ela foi novamente indicada ao Oscar e ao SAG Award. Na década de 2010, fez aparições em séries de televisão, incluindo os dramas políticos Political Animals e House of Cards, ambos os quais lhe renderam indicações ao Emmy. Desde 2000, ela é co-presidente do Actors Studio, uma escola de teatro na cidade de Nova York. Em 2013, ela foi indicada para o American Theatre Hall of Fame por seu trabalho no teatro.
Trabalhou em inúmeros empregos como dançarina e garçonete-cantora. Estudou no famoso The Actor's Studio, onde foi aluna do lendário Lee Strasberg. Conseguiu trabalhar na Broadway no final dos anos 50 e depois começou a alternar suas aparições nos palcos e a aparecer regularmente em seriados. A consagração veio apenas em 1971, no filme A Última Sessão de Cinema, onde foi indicada para o Oscar de melhor atriz (coadjuvante/secundária). No ano seguinte estrelou ao lado de Jack Nicholson a dramédia O Dia Dos Loucos,. Em 1973 protagonizou o seu filme mais lembrado,O Exorcista, no qual interpreta Chris McNeil, atriz divorciada e mãe da garota possuída. Pelo trabalho foi indicada para o Oscar de melhor atriz daquele ano. Com a aclamação produziu e protagonizou o filme de onde ganhou o seu Oscar de melhor atriz Alice Não Mora Mais Aqui, dirigido por um jovem Martin Scorsese. No mesmo ano ganhou o Tony Awards de melhor atriz na Broadway pela peça Same Time, Next Year (br: Tudo bem no ano que vem).
Depois vieram mais indicações de melhor atriz: pela adaptação cinematográfica de Same Time, Next Year e pelo cult Ressurreição em 1980. Nos anos 80 achou poucos papéis trabalhando mais na televisão e sendo indicada ao Emmy Awards duas vezes. Fez alguns filmes para a televisão e outros de baixo orçamento para o cinema durante os anos 90. Mas sua volta aos olhos do público e da crítica foi em 2001 no filme Réquiem para um Sonho, onde voltou a ser indicada ao Oscar. Apesar de ter perdido o prêmio sua atuação foi muito aclamada.
Venceu o Emmy Awards em 2001 por sua participação especial na série Law and Order. Foi indicada novamente ao Emmy Awards por uma aparição relâmpago de 14 segundos em 2007 no filme Mrs. Harris. E venceu mais uma vez em 2013 pelo seu papel na série Political Animals.