Cotinina é um alcaloide encontrado no tabaco^[1] e também é o metabólito predominante da nicotina,^[2][3] tipicamente usada como biomarcador de exposição à fumaça do tabaco. A cotinina está sendo estudada como tratamento para depressão, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, doença de Alzheimer e doença de Parkinson . A cotinina foi desenvolvida como um antidepressivo na forma de sal de ácido fumárico, o fumarato de cotinina, para ser comercializado sob a marca Scotine, mas nunca foi comercializado.^[2]

De forma semelhante à nicotina, a cotinina liga-se aos receptores nicotínicos de acetilcolina neuronais, ativando-os e dessensibilizando-os, embora com uma potência muito menor em comparação.^[3][4][5][6] Demonstrou efeitos nootrópicos e antipsicóticos em modelos animais.^[7][8] O tratamento com cotinina também demonstrou reduzir a depressão, a ansiedade e o comportamento relacionado ao medo, bem como o comprometimento da memória em modelos animais de depressão, transtorno de estresse pós-traumático e doença de Alzheimer.^[9] No entanto, um estudo relatou que o tratamento com cotinina em humanos não apresentou efeitos fisiológicos, subjetivos ou de desempenho significativos,^[10] embora outros sugiram que isso possa não ser verdade.^[11]

Como a cotinina é o principal metabólito da nicotina e demonstrou ser farmacologicamente ativa, foi sugerido que alguns dos efeitos da nicotina no sistema nervoso podem ser mediados pela cotinina e/ou por interações complexas com a própria nicotina.^[9][12]

Alguns estudos indicam que a afinidade da cotinina pelos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) é cerca de 100 vezes menor que a da nicotina.^[11] Alguns trabalhos sugerem que a cotinina pode ser um modulador alostérico positivo dos nAChRs α7.^[13][11]

A cotinina tem uma meia-vida in vivo de aproximadamente 20 horas e é tipicamente detectável por vários dias (até uma semana) após o uso de tabaco. O nível de cotinina no sangue, saliva e urina é proporcional à quantidade de exposição à fumaça do tabaco, sendo, portanto, um indicador valioso de exposição à fumaça do tabaco, incluindo o tabagismo passivo.^[14] Pessoas que fumam cigarros com mentol podem reter cotinina no sangue por um período mais longo, porque o mentol pode competir com o metabolismo enzimático da cotinina.^[15] Fumantes afro-americanos geralmente apresentam níveis plasmáticos de cotinina mais elevados do que fumantes caucasianos.^[16] Homens geralmente apresentam níveis plasmáticos de cotinina mais elevados do que mulheres.^[17] Essas diferenças sistemáticas nos níveis de cotinina foram atribuídas à variação na atividade da CYP2A6.^[18] Em estado de equilíbrio, os níveis plasmáticos de cotinina são determinados pela quantidade formada e pela taxa de remoção da cotinina, ambas mediadas pela enzima CYP2A6.^[18] Como a atividade do CYP2A6 difere por sexo (o estrogênio induz o CYP2A6) e variação genética, a cotinina se acumula em indivíduos com atividade mais lenta do CYP2A6, resultando em diferenças substanciais nos níveis de cotinina para uma determinada exposição ao tabaco.^[18]

Os testes de drogas podem detectar cotinina no sangue, urina ou saliva. As concentrações de cotinina na saliva são altamente correlacionadas com as concentrações de cotinina no sangue e podem detectar cotinina em uma faixa baixa, tornando-se a opção preferível para um método menos invasivo de teste de exposição ao tabaco. As concentrações de cotinina na urina são, em média, de quatro a seis vezes maiores do que as do sangue ou da saliva, tornando a urina uma matriz mais sensível para detectar exposição a baixas concentrações.

Níveis de cotinina <10 ng/mL são considerados consistentes com a ausência de tabagismo ativo. Valores de 10 ng/mL a 100 ng/mL estão associados ao tabagismo leve ou à exposição passiva moderada, e níveis acima de 300 ng/mL são observados em fumantes inveterados — mais de 20 cigarros por dia. Na urina, valores entre 11 ng/mL e 30 ng/mL pode estar associado ao tabagismo leve ou à exposição passiva, e os níveis em fumantes ativos normalmente atingem 500 ng/mL ou mais. Na saliva, valores entre 1 ng/mL e 30 ng/mL pode estar associado ao tabagismo leve ou à exposição passiva, e os níveis em fumantes ativos normalmente atingem 100 ng/mL ou mais.^[19]

No entanto, os usuários de tabaco que tentam parar de fumar com a ajuda de terapias de reposição de nicotina (ou seja, goma de mascar, pastilha, adesivo, inalador e spray nasal) também apresentarão resultado positivo para cotinina, uma vez que todas as terapias de reposição de nicotina comuns contêm nicotina que é metabolizada da mesma forma. Portanto, a presença de cotinina não é uma indicação conclusiva de uso de tabaco.^[20] Os níveis de cotinina podem ser usados em pesquisas para explorar a questão da quantidade de nicotina fornecida ao usuário de cigarros eletrônicos, onde as máquinas de fumar em laboratório têm muitos problemas para replicar as condições da vida real.^[21]

A concentração de cotinina sérica tem sido usada por décadas em pesquisas populacionais dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos para monitorar o uso de tabaco, monitorar os níveis e tendências de exposição à fumaça ambiental do tabaco e estudar a relação entre a fumaça do tabaco e condições crônicas de saúde.^[22]

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