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O clube foi fundado em 14 de maio de 1966, quando os clubes amadores Unión Bellavista e Portuario Atacama se fundiram. O nome original da equipe era Club de Deportes Antofagasta Portuario.
O primeiro gerente da equipe foi Luis Santibañez, futuro gerente da Seleção Nacional do Chile. A equipe terminou em 10º na primeira temporada na qual disputou o campeonato.
Sob o comando do técnico Francisco Hormazábal, Antofagasta foi coroado campeão da segunda divisão em 1968. A final foi disputada em 19 de janeiro de 1969 contra o San Luis. O único gol da partida foi marcado pelo jogador paraguaio Juan Pelayo Ayala. A equipe foi promovida para a primeira divisão depois desse jogo.
Em 21 de julho de 1974, a equipe mudou seu nome para Club Regional Antofagasta.
Em 1977, a equipe terminou em 18º na tabela e retornou ao segundo nível.
Em 1979, Jorge León foi nomeado presidente da equipe e mudou o nome do clube para Club de Deportes Antofagasta. A regional já não era mais apropriada, porque a equipe de Cobreloa já havia se estabelecido na região de Antofagasta.
Em 30 de junho de 1983, D. Antofagasta retornou ao nível superior uma vez depois de derrotar Lota Schwager por 9-0. A equipe foi treinada por Manuel Rodríguez. No entanto, no ano seguinte, a equipe voltou a descer para a segunda divisão.
O Antofagasta enfrentou um dos mais bem sucedidos períodos entre 1991 e 1995, jogando no escalão máximo sob a orientação do treinador croata Andrija Perčić, com craques como Marco Cornez e Gabriel Caballero.
Em 1997, o clube foi rebaixado novamente para o segundo nível, terminando no final da tabela.
Em 2005, D. Antofagasta ganhou promoção para a primeira divisão junto com Santiago Morning.
Em 2008, o clube retornou à Primera B, terminando na parte inferior da tabela cumulativa 2007-08.
Em 2011, o clube ganhou o campeonato Primera B e foi promovido para a Primera Division.
