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Branford Marsalis nasceu em 26 de Agosto de 1960 e é o mais velho dos seus cinco irmãos, Wynton Marsalis, Ellis Marsalis III, Delfeayo Marsalis, Mboya Kinyatta, e Jason Marsalis. Wynton, Delfeayo, e Jason também são músicos de jazz, e Ellis é poetisa, fotógrafa e engenheira, em Baltimore. O seu irmão Mboya sofre de autismo. Os seus pais são Delores Ferdinand Marsalis e o famoso pianista Ellis Marsalis, Jr.. Branford faz também parte do grupo de escoteiros Boy Scouts of America.
Após os seus estudos na Southern University e Berklee, Branford iniciou a sua carreira profissional no início dos anos 80, tocando saxofone barítono com a Art Blakey's Big Band, Clark Terry, e saxofone alto com os Blakey's Jazz Messengers. De 1982 a 1985, tocou saxofone tenor e soprano, com o grupo do seu irmão Wynton, e com a banda de apoio de Sting. O seu som era marcado, inicialmente, por Wayne Shorter, e mais tarde, pelo som hard, de John Coltrane. Em 1985, participa no Live Aid, como único músico de Sting (mais tarde acompanhado de Phil Collins. Em 1986, forma o seu próprio grupo, com Kenny Kirkland (piano), Bob Hurst (baixo), e Jeff Watts (bateria).
De 1992 a 1995, foi o director musical do Tonight Show, de Jay Leno. Segue-se o projecto Buckshot LeFonque, cujo objectivo era a fusão do jazz, com R&B, hip hop e rock. Durante os anos 90, Branford colabora, como convidado, com os Grateful Dead. Participa também, ao lado de Bruce Hornsby, em diversos álbuns a solo. Branford e Hornsby ganharam um Grammy, em 1993, para o melhor instrumento pop, na sua composição Barcelona Mona, composta para os Jogos Olímpicos de Barcelona. Tocou, aínda, com Miles Davis, nas turnês deste último.
Em 2002, funda a editora discográfica independente Marsalis Music que, entre outros, edita álbuns de Doug Wamble, Harry Connick, Jr. e Miguel Zenon. Cria, também, a banda Branford Marsalis Quartet.
