17 stycznia 1990 została zakwalifikowana do 13. grupy astronautów NASA (NASA-13). Pierwszy raz poleciała w kosmos z misją STS-54 w 1993. Potem brała jeszcze udział w misjach: STS-64 (1994), STS-78 (1996), STS-101 (2000), była również członkinią drugiej stałej załogi ISS (2001). Łącznie przebywała w kosmosie 5063 godziny, w tym 8 godzin 56 minut w otwartej przestrzeni kosmicznej (rekord świata w długości jednorazowego spaceru kosmicznego.
Po raz pierwszy wystartowała w kosmos 13 stycznia 1993 na pokładzie wahadłowca Endeavour w charakterze specjalisty misji (MS-3). Razem z nią w locie STS-54 uczestniczyli również: John Casper (dowódca), Donald McMonagle (pilot), Mario Runco (MS-1) i Gregory Harbaugh (MS-2).
29 maja 2000 wystartowała do misji STS-101 na pokładzie wahadłowca Atlantis. Pełniła funkcję specjalisty misji (MS). Razem z nią w kosmos polecieli: James Halsell (dowódca), Scott Horowitz (pilot), Mary Weber (MS), Jeffrey Williams (MS), James Voss (MS), Jurij Usaczow (MS).
8 marca 2001 na pokładzie wahadłowca Discovery (misja STS-102) wystartowała w kierunku stacji ISS. Helms podczas lotu promu pełniła funkcję inżyniera lotu. Razem z nią w kosmos polecieli: James Wetherbee (dowódca), James Kelly (pilot), Andrew S.W. Thomas (MS), Paul Richards (MS), Jurij Usaczow (dowódca ISS) i James Voss (inżynier pokładowy ISS). Dwaj ostatni razem z Helms stanowili ponadto drugą stałą załogę Międzynarodowej Stacji Kosmicznej. 10 marca wahadłowiec Discovery połączył się z ISS. Po prawie dziewięciu dniach wspólnego lotu – 19 marca prom odłączył się od stacji. Na Ziemię powrócili wówczas William Shepherd, Jurij Gidzenko i Siergiej Krikalow, czyli załoga Ekspedycji 1. Helms pozostała na ISS na ponad pięć miesięcy w charakterze oficera naukowego. Powróciła na Ziemię 22 sierpnia 2001 razem z załogą wahadłowca Discovery (misja STS-105).
