Santa Cruz jest wyspą pochodzenia wulkanicznego, choć jej wulkany już wygasły. Leży w centrum archipelagu; aktywność wulkaniczna przeniosła się obecnie w kierunku zachodnim. Jej najwyższy szczyt osiąga wysokość 864 m n.p.m.
Miasta
Santa Cruz jest najbardziej zaludnioną wyspą archipelagu. Głównym miastem jest port Puerto Ayora, główny węzeł turystyczny w archipelagu. Znajduje się w nim stacja naukowa im. Karola Darwina (hiszp. Estación Científica Charles Darwin). Na wilgotnych wyżynach wyspy znajdują się mniejsze miasta Bellavista i Santa Rosa, których mieszkańcy zajmują się hodowlą bydła i uprawą roślin[1].